高脂肥胖對腸道區域樹突狀細胞的影響及相關機制研究

《高脂肥胖對腸道區域樹突狀細胞的影響及相關機制研究》是依託江蘇大學，由夏聖擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：高脂肥胖對腸道區域樹突狀細胞的影響及相關機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：夏聖
• 依託單位：江蘇大學

項目摘要

腸道區域樹突狀細胞（dendritic cells, DCs）亞群在維持腸道免疫穩態、炎症發生等生理與病理過程中起著重要作用。DC細胞的功能、表型與定居的腸道微環境，尤其是腸道微生物代謝微環境密切相關。近年來，肥胖及其引起的慢性炎症疾病已成為我國乃至全球的重要社會問題，但肥胖如何通過影響腸道免疫微環境，尤其影響腸道DC細胞亞群穩態，從而引起炎症的機制仍不清楚。本課題擬利用高脂飲食（high fat diet, HFD）肥胖模型，通過氣-質聯用分析及相關免疫技術，分析肥胖對腸道內微生物代謝產物短鏈脂肪酸和DC細胞亞群的影響，探尋短鏈脂肪酸與腸道DC細胞亞群穩態間的關係，並結合免疫性腸炎模型，深入研究短鏈脂肪酸調控腸道DC細胞的作用及機制，以闡明腸道代謝微環境對腸道區域DC細胞獨特的調節機制，及與肥胖相關炎症腸病的關係，為更好地了解腸道區域免疫特性及治療相關疾病奠定理論基礎。

結題摘要

腸道區域樹突狀細胞亞群在維持腸道免疫穩態、炎症發生中發揮著重要作用，本項目探討了肥胖對DC細胞亞群的影響及相關機制，以期闡明腸道DC細胞在肥胖相關炎症腸病發生中的作用。研究發現，高脂攝入上調腸道固有層中定居性CD11c+CD103−CD11b+DC細胞群體，促進腸道CD11b+Gr-1hi 和CD11b+Gr-1int炎性髓系細胞的浸潤，以及腸組織中炎症因子的上調。在DSS誘導腸炎的病理條件下，高脂攝入促進腸炎的進展並加重其嚴重程度，這一過程伴隨著腸道內CD11c+CD103−CD11b+DC細胞亞群和CD11c+CD103+CD11b+DC細胞亞群的穩態紊亂。對腸道內短鏈脂肪酸的質譜分析和腸道菌群的RNA測序分析發現，高脂飲食可降低腸道內丁酸鹽的水平，以及產丁酸鹽菌群的豐度，下調參與CD11b+CD103+黏膜DC細胞發育所需視黃酸代謝限速酶視黃醛脫氫酶在肝和腸組織內的表達。而體外的研究表明，腸道菌群代謝物丁酸不但可調控成熟骨髓源樹突狀細胞（BMDC）的表型與功能，並且可協同視黃酸誘導骨髓前體細胞向表達CCR9、α4β7、CD103的低免疫應答性黏膜DC細胞分化。體外將丁酸與腸腫瘤細胞共培養的實驗發現，丁酸不但抑制腸腫瘤細胞生長、促進其凋亡，並可上調腸腫瘤細胞表面TLR4和CD14的表達，上調腫瘤細胞TLR4介導的天然免疫應答，促進炎症因子TNF-α的分泌。綜上所述，本研究發現腸道菌群代謝物丁酸可調控腸道定居性DC細胞亞群及腸道免疫穩態，而肥胖可通過影響腸道菌群譜，從而改變腸道局部代謝微環境，促進炎症性腸病的發生。本研究豐富了對腸道區域免疫特性的認知，也為炎症性腸病預防和治療奠定了新的理論基礎。