氨對樹突狀細胞免疫功能的影響及分子機制研究

《氨對樹突狀細胞免疫功能的影響及分子機制研究》是依託四川大學，由趙霞擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：氨對樹突狀細胞免疫功能的影響及分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：趙霞
• 依託單位：四川大學

項目摘要

腫瘤病灶內及肝硬化、尿毒症等患者血清中氨的濃度明顯高於正常，而這些患者的免疫系統也受到不同程度的損害，但其中所涉及的機制及相關分子機理目前尚不清楚。因此，深入研究氨對免疫系統功能的影響並探索相關分子機理是發展針對腫瘤、肝硬化、尿毒症等疾病干預治療新策略的重要課題。我們前期研究發現，氨在不影響樹突狀細胞（DC細胞）表型的前提下，能有效抑制DC細胞的增殖及對抗原的提呈功能，同時降低DC細胞刺激同種異體淋巴細胞的能力。此外，氨可以引起DC細胞線粒體損傷，細胞內ROS增加並改變線粒體膜通透性及膜電位，從而誘導DC細胞功能障礙並導致免疫抑制。本項目擬在此基礎上以腫瘤模型和肝硬化高血氨模型為研究對象，從體內外水平系統研究氨對DC細胞免疫功能的影響，探索其影響DC細胞免疫功能的相關分子機制，闡明氨在免疫抑制中的重要作用，發展針對腫瘤、肝硬化等疾病進行干預治療的新途徑，為發展新的疾病治療策略提供理論依據。

結題摘要

氨是一種機體代謝產物，來源包括胺基酸的脫氨作用，腸道中的尿素水解及腐敗作用，以及腎臟的谷氨醯胺分解作用等。機體產生的氨主要通過肝臟合成尿素後隨尿液排出。在肝硬化疾病中，肝硬化病人外周血中的氨濃度往往高於正常人。肝硬化病人往往處於免疫功能低下的狀態，導致嚴重併發症細菌感染的發生，這一併發症有著大約30%的致死率，是危害病人生命安全的重大問題。樹突狀細胞，作為固有免疫與適應性免疫之間的橋樑，可以有效引起抵抗細菌的免疫反應。 高濃度氨在腫瘤微環境中對免疫系統的影響以及相關可能分子機制目前尚未報導。樹突狀細胞與腫瘤發生髮展的密切關係，以及其在抗腫瘤方面的功能，使其成為腫瘤免疫研究的一個重要對象。樹突狀細胞可以攝取腫瘤抗原，成熟後遷移到二級淋巴器官，刺激初始淋巴細胞並產生抗原特異的淋巴細胞，發揮抗腫瘤免疫作用。樹突狀細胞在腫瘤中吞噬功能的下降已有報導，但是具體調控機制仍尚未闡明。基於此，我們擬探討氨對樹突狀細胞功能的作用及相關分子機制。 本研究揭示了氨能夠抑制樹突狀細胞數量，抑制樹突狀細胞的吞噬作用及淋巴細胞刺激功能。氨作用的機制可能是通過引起樹突狀細胞腫脹及活性氧的產生，導致樹突狀細胞線粒體滲透性改變，膜勢能改變以及線粒體腫脹，進而引起樹突狀細胞功能障礙。氨對樹突狀細胞的作用在小鼠高血氨模型及小鼠結腸癌模型中都得到了證實，並進一步調控了相關的免疫反應。研究表明，在肝硬化及腫瘤等具有高氨特點的疾病中，氨具有抑制樹突狀細胞功能進而影響相關免疫反應的能力。本研究為肝硬化及腫瘤等疾病中的免疫功能障礙現象提供了解釋，揭示了氨作為免疫調節分子在這些疾病當中發揮著關鍵性作用。