基本介紹
- 中文名：抗心律失常藥
- 外文名：antiarrhythmic drugs
- 主治：治療心臟節律紊亂
- 病理機制：心肌細胞興奮性及傳導性
- 提出人：Vaughan Williams
- 分類依據：藥物作用的電生理特點
藥物簡介,病理機制,細胞膜電位,電生理特性,電生理學機制,藥物機理,藥物分類,分類依據,具體分類,常用藥物,鈉通道阻滯藥,β受體阻滯藥,鈣通道阻滯藥,延長動作電位時程藥,其他類,用藥安全,抗心律失常,醫學證據,套用原則,藥物用途與副作用,
藥物簡介
英文名稱：antiarrhythmic drugs
抗心律失常藥是一類用於治療心臟節律紊亂的藥物。隨著對心臟電生理特性以及抗心律失常藥物作用機制的了解，使心律失常的藥物治療有了較大的進展。
心律失常是心動頻率和節律的異常，它可分為快速型與緩慢型二類。緩慢型心律失常可用阿托品或擬腎上腺素類藥物治療。快速型心律失常比較複雜，它包括房性期前收縮、房性心動過速、心房纖顫、心房撲動、陣發性室上性心動過速、室性早搏、室性心動快速及心室顫動等。本章主要討論治療快速型心律失常的藥物。
病理機制
心肌細胞大致可分為兩類。一類為工作細胞，包括心房及心室肌，主要起機械收縮作用，並具有興奮性及傳導性。另一類為自律細胞，具有自動產生節律的能力，也具有興奮性和傳導性。這些特殊分化的細胞同時組成了特殊的傳導系統，包括竇房結、心房傳導束、房室結（房室交界區）、房室束和浦肯野纖維。
心臟
心臟細胞膜電位
1.靜息電位 指心肌細胞處於靜息狀態呈現的膜內為負、膜外為正的電位狀態，又稱為極化狀態，其形是由於鈉通道關閉，鉀通道開放，胞內高鉀，靜息時主要對K+有通透性的結果。
2.動作電位 當心肌細胞受刺激而興奮時，發生除極和復極，膜電位升高，到達閾電位後，便產生動作電位。以心室肌細胞為例，整個動作電位可分為：
O相：為除極過程。膜快鈉通道開放，大量Na'陝速內流引起除極，甚至使極化動作電位從靜息狀態時-90mv迅速上升到+30mv.除極相很短暫，約為1～2ms.
1相：為快速復極初期，主要由於K+的短暫外流，C1-內流所致。膜電位由+30mV迅速下降型Omv左右。
2相：為緩慢復極期，膜電位基本停滯在0mv左右，又稱平台期。此期主要由於Ca2+和少量Na+緩慢內流，同時伴少量K+緩慢外流和Cl-內流所致。
3相：為快速復極末期，由於K+快速外流引起。
4相：復極完畢，心室肌細胞即為靜息期。此期由於Na+，K+-ATP酶的作用，細胞泵出Na+而攝入K+，恢復靜息電位的離子分布。在自律性的心肌細胞如竇房結、房室結、房室束及浦肯野纖維，在達到最大舒張電位後，便自動地緩慢除極，膜電位上升，當達到閾電位時，再次產生動作電位和興奮。
電生理特性
1.興奮性 興奮性是心肌受刺激後產生動作電位的能力。興奮性高低可用刺激的閾值作指標，閾值大表示興奮性低，閾值小表示興奮性高。心肌細胞膜動作電位各時相中興奮性不同，可產生有效不應期、相對不應期及超常期等周期性興奮性改變。
2.自律性 竇房結、房室結和房室傳導系統均為自律性細胞，即達4相最大舒張電位後，能緩慢自動除極，達閾電位後即發生動作電位。這是由於此類細胞在4相電位時尚有K+緩慢外流，Na+或Ca2+緩慢內流所致。自律性受自動除極速度、最大舒張電位和閾電位影響。根據O相除極化的速度和幅度，又可將其分為快反應自律細胞和慢反應自律細胞，前者包括心房傳導組織、房室束及浦肯野纖維（非自律性的心房肌，心室肌細胞屬快反應細胞），後者包括竇房結及房室結。二類細胞最主要的區別在於快反應細胞的自律性主要由於Na+內流所產生，而慢反應細胞則由Ca2+內流所產生。
3.傳導性 動作電位沿細胞膜擴布的速度可作為衡量傳導性的指標。由於各種心肌細胞的傳導性高低不等，因此，興奮在上述各個部分擴布的速度也不相等。同一細胞傳導速度受多種因素影響，其中以影響靜息電位（或最大舒張電位）與興奮閾電位，使其差值改變的因素，對傳導速度影響最大。動作電位0相除極化速率決定傳導性，快反應自律細胞O相除極化是由Na-內流決定，慢反應自律細胞O相除極化是由Ca2+內流決定，一般膜電位大，0相上升快，振幅大，傳導速度快，反之，則傳導慢。因而阻滯Na+內流或Ca2+內流都可抑制傳導。
電生理學機制
心律失常主要是由於衝動形成異常和衝動傳導異常，或兩者兼有。
1.衝動形成異常——自律性增高 自律性與4期舒張除極化速度、最大舒張電位及閾電位有關。4相舒張除極化速度加快，閾電位下移或最大舒張電位變小，即與閾電位的差距減小，則自律性增高。如交感神經興奮，4相K+外流減少，促進Na+、Ca2+內流，使4相舒張除極化速度加快；心肌缺血缺氧時，心肌能量供應不足，Na+-K+泵功能不全，使細胞內失K+，最大舒張電位變小，同時4相K+外流減少，自律性增高；洋地黃中毒時Na+，K+-ATP酶受到嚴重抑制，細胞內失K+，同樣也使自律性增高。可出現各種期前收縮和陣發性心動過速等。
2.衝動傳導異常——折返形成 折返激動是指_次衝動下傳後，又可沿著另一環行通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，折返激動是形成各種過速型心律失常的重要原因。現以心室“浦肯野纖維-心室肌環路”為例加以說明（圖23-1）。
正常情況下，竇房結下傳的衝動經浦肯野纖維A、B兩支，同時到達心室肌，同時消失在鄰近心肌的不應期內，衝動不能繼續傳導而消失（圖23-1a）。但在病理情況下，浦肯野纖維分支可能發生單向傳導阻滯，如B支發生病變，衝動傳導到浦肯野纖維分別向A、B二支傳導時，衝動只能沿A支下傳到心室肌，心室肌細胞發生激動後，該衝動可逆行經B支傳到A支；此時A支不應期已過，便再次產生興奮，形成折返激動。單個折返引起期前收縮，連續折返引起陣發性心動過速、撲動或顫動。折返不僅發生在心室，也可發生在心房、房室交界區等，產生各種過速型心律失常。
此外，當局部病變時，某分支纖維有效不應期（ERP）縮短或傳導減慢，或當鄰近心肌纖維ERP不均一時，也可形成折返。
藥物機理
主要是通過影響心肌細胞膜的 Na+、Ca2+及K+轉運，影響心肌細胞動作電位各時期，抑制自律性和（或）中止折返而糾正心律失常。
醫護人員用心電圖監測心律失常
醫護人員用心電圖監測心律失常由於心律失常的發生機理比較複雜，各種抗心律失常藥物的作用及副作用也多不相同，因此在選擇藥物時必需作全面考慮，並應講究用藥的劑量及方法，才能取得預期的效果。
藥物分類
分類依據
抗心律失常藥物的分類已沿用了近30年，由Vaughan Williams提出，又經Harris等補充而完善。Vaughan Williams分類法根據藥物作用的電生理特點將藥物分為四類。
具體分類
Ⅰ類
阻斷心肌和心臟傳導系統的鈉通道，具有膜穩定作用，降低動作電位0相除極上升速率和幅度，減慢傳導速度，延長APD和ERP。對靜息膜電位無影響。根據藥物對鈉通道阻滯作用的不同，又分為三個亞類，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc。
（1）Ⅰa類 適度阻滯鈉通道，復活時間常數1~10s，以延長ERP最為顯著，藥物包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。
Ⅱ類
β受體阻滯藥，抑制交感神經興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導性。藥物包括普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。
Ⅲ類
Ⅳ類
鈣通道阻滯藥，包括維拉帕米和地爾硫卓等。
常用藥物
鈉通道阻滯藥
奎尼丁（quinidine） 【適應證】 用於各種快速型心律失常。包括①房性和室性期前收縮；②轉復心房撲動和心房顫動，轉復室上性和室性心動過速；③預激綜合徵。
抗心律失常藥物
抗心律失常藥物【不良反應】 用藥初期，常見的胃腸道反應，噁心、嘔吐、腹瀉等。長時間用藥，可出現“金雞納反應（cinchonism）”，表現為頭痛、眩暈、耳鳴、視力模糊、精神失常等症狀，以及藥熱、皮疹等過敏反應。奎尼丁暈厥多發生在用藥最初數天內，屬特異性反應，與藥物劑量無平行關係，可能與低鉀、心功能不全或對本藥敏感有關。
普魯卡因胺（procainamide）
【不良反應】 口服可有胃腸道反應；靜脈給藥可引起低血壓。大劑量有心臟機製作用。過敏反應較常見，如出現皮疹、藥熱、白細胞減少、肌痛等。中樞不良反應為幻覺、精神失常等。長期套用，少數患者出現紅斑狼瘡綜合徵。
丙吡胺（disopyramide）
【適應證】 丙吡胺是廣譜抗心律失常藥物，可用於治療多種室上性或室性心律失常，尤其適用於預防心房顫動電擊復律後的復發和預防心肌梗死後的心律失常。
【禁忌證】 青光眼、前列腺肥大、心力衰竭、房室傳導阻滯或心源性休克等。
【不良反應】 抗膽鹼能作用引起口乾、便秘、排尿不暢或尿瀦留，少數可能有皮疹、低血糖及粒細胞減少等。
利多卡因（lidocaine）
【適應證】 轉復和預防室性快速性心律失常，如心肌梗死、強心苷中毒及外科手術等引起的室早、室內性心動過速、心室撲動和心室顫動等。
【禁忌證】 對利多卡因過敏者，高度房室傳導阻滯，心力衰竭等。
【不良反應】 較常見中樞症狀，如嗜睡、頭暈、興奮、語言和吞咽困難，較大劑量出現煩躁不安，肌肉抽搐，低血壓及傳導阻滯等。
美西律（mexiletine）
【適應證】 美西律化學結構和電生理效應與利多卡因類似，用於各種室性心律失常，對強心苷中毒、心肌梗死或手術所致室性早搏、室性心動過速等有效。
【禁忌證】 重度心力衰竭、心源性休克、緩慢心律失常和心室內傳導阻滯。
【不良反應】 少而輕。大劑量可出現胃腸道反應、神經系統反應如眩暈、共濟失調等。靜脈用藥偶爾可產生低血壓、心動過緩、傳導阻滯等。
苯妥英（phenytoin）
【適應證】 苯妥英作用與利多卡因相似。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的觸發活動。本藥主要用於治療室性心律失常，特別對強心苷中毒引起的室性心律失常有效，亦可用於心肌梗死、心臟手術、心導管術等所引發的室性心律失常，但療效不如利多卡因。
【禁忌證】 妊娠、低血壓、竇性心動過緩、Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯。
【不良反應】 常見中樞不良反應有頭昏、眩暈、震顫、共濟失調等。苯妥英快速靜注容易引起低血壓，高濃度可引起心動過緩。
普羅帕酮（propafenone）
【適應證】 普羅帕酮是一種具有局部麻醉作用的Ⅰc類抗心律失常藥物，屬廣譜抗心律失常藥物。適用於各種室上性和室性期前收縮、室上性和室性心動過速、伴發心動過速和心房顫動的預激綜合徵。
【禁忌證】 妊娠及哺乳期婦女、病態竇房結綜合徵、心力衰竭、房室傳導阻滯。本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。
【不良反應】 胃腸道反應，少數用藥者出現心動過緩，房室傳導阻滯，還可引起直立性低血壓。QT間期延長者宜減量或停藥。
氟卡尼（flecainide）
【適應證】 為具膜穩定作用的廣譜抗心律失常藥物。對室上性及室性心律失常均有效，對房室折返性心動過速，有效率達90%以上。
【禁忌證】 病態竇房結綜合徵、傳導阻滯、心力衰竭等。
【不良反應】 頭暈、乏力、噁心等。心臟方面主要為致心律失常作用。
β受體阻滯藥
β受體阻滯藥通過阻滯心肌細胞β受體而具抗心律失常作用。其電生理作用包括減慢舒張期自動除極速度，抑制心臟自律性、傳導性，並縮短動作電位時程。同時具有膜穩定作用。
普萘洛爾（propranolol）
【不良反應】 本藥可致竇性心動過緩，房室傳導阻滯，並可能誘發心力衰竭和哮喘、低血壓等。長期套用對脂質代謝和糖代謝有不良影響，故高脂血症、糖尿病患者應慎用。突然停藥可產生反跳現象。
鈣通道阻滯藥
該類藥物主要通過阻滯慢鈣通道，減少鈣離子內流而使竇房結的興奮性下降，房室結傳導性下降，不應期延長。主要用於室上性心律失常的治療，為窄譜抗心律失常藥物。
維拉帕米（verapamil）
【適應證】 治療室上性和房室結折返引起的心律失常效果好，為陣發性室上性心動過速首選藥。對急性心肌梗死、心肌缺血及強心苷中毒引起的室早有效。
【禁忌證】 Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯、心功能不全、心源性休克病人等。
【不良反應】 常見有口乾、噁心、腹脹、腹瀉、頭痛、頭暈等。靜注過快可出現血壓下降、心動過緩，嚴重者可致心臟停搏。
延長動作電位時程藥
胺碘酮（amiodarone）
【適應證】 ①房性心律失常，如心房顫動和心房撲動的轉復；②結性心律失常；③室性心律失常，包括室性期前收縮、室性心動過速的治療，以及室性心動過速或心室顫動的預防；④小劑量適用於伴器質性心臟病的心律失常，如急性心肌梗死與心力衰竭等合併的室性心律失常。
【禁忌證】 竇性心動過緩和竇房阻滯；高度傳導阻滯；甲狀腺功能異常；碘過敏；妊娠期和哺乳期。
【不良反應】 不良反應與劑量有關。常見心血管反應有竇性心動過緩、房室傳導阻滯及Q-T間期延長。本品長期套用可見角膜褐色微粒沉著，通常無症狀；少數患者發生甲狀腺功能亢進或減退及肝壞死；個別患者出現間質性肺炎或肺纖維化。
其他類
腺苷（adenosine）
腺苷作用於G蛋白耦聯的腺苷受體，激活乙醯膽鹼敏感鉀通道，降低自律性。同時抑制ICa(L)，延長房室結ERP。臨床用於迅速終止折返性室上性心動過速，使用時需靜脈快速注射給藥。
用藥安全
抗心律失常
抗心律失常藥物的致心律失常作用是指這類藥物能引起新發心律失常出現或原有心律失常加重，如室性早搏發作頻度增加（3~10倍），室性心動過速速率加快（10%以上），由非持續性室速變為持續性室速，由單形性變為尖端扭轉型室速或惡化為室顫。
抗心律失常藥使用需注意安全
抗心律失常藥使用需注意安全所有抗心律失常藥物均有致心律失常作用，其發生率為6%~36%，其機制與心電衝動形成或傳導障礙有關。易患因素或誘因包括反覆發作或持續性室速、左室功能不全、心肌缺血、傳導阻滯、Q-T間期延長、電解質（鉀、鎂等）紊亂、藥物使用不當、肝腎功能差、藥物配伍不合理等。這類藥物的抗心律失常作用與促心律失常作用幾乎並存，對正常心肌的抗心律失常作用較小，對病態（缺血、肥大、心衰）心肌，其促心律失常作用較大。
醫學證據
1993~2004年間，研究人員共完成了138項相關的藥物臨床試驗，納入患者98000例。
Ⅰ類抗心律失常藥物綜合59項Ⅰ類抗心律失常藥物相關試驗，發現藥物治療組死亡率（5.6%）顯著性的高於對照組（5.0%）。其中，16項試驗涉及Ⅰa類藥物，結果顯示，治療組（13292例）與對照組（13290例）相比，前者死亡率有增高趨勢（7.7%對6.6%）。涉及Ⅰb類藥物的研究有25項，治療組（7068例）與對照組（6945例）的死亡率無統計學差異（P>0.05）。Ⅰc類抗心律失常藥物相關研究中，CAST試驗顯示，氟卡胺/因卡胺組心律失常死亡率比對照組顯著性增高（4.5%對1.2%P<0.05），總死亡率也顯著性增高（7.7%比3.0%P<0.05），莫雷西嗪亦可增高病死率。IMPACT等研究也得出了類似結論。
Ⅱ類抗心律失常藥物55項相關臨床試驗的數據表明，β受體阻滯劑治療組（26973例）與對照組（26295例）相比，前者死亡率顯著性的低於後者（5.4%對6.6%P>0.05）。
Ⅲ類抗心律失常藥物13項相關臨床試驗（6553例）中，隨機套用胺碘酮的心肌梗死或充血性心力衰竭患者總病死率比對照組降低了13%，心律失常死亡或猝死發生率降低了29%。
Ⅳ類抗心律失常藥物匯總24項相關臨床試驗（20342例）發現，使用維拉帕米治療組死亡率為10.1%，對照組死亡率為10.6%。
套用原則
對心律失常的認識與診治理念有更新，目前一般認為室性早搏大多數為功能性，功能性早搏除非需要對症治療，絕大多數應該無需抗心律失常藥物治療。
早搏治療大多數非心臟 心臟病早搏無需治療。如要去除誘因，可服鎮靜劑或β受體阻滯劑，以消除緊張。治療可選用不良反應較小的藥物，如β受體阻斷劑、美西律、莫雷西嗪、普羅帕酮等，也可適當輔用中成藥。胺碘酮或奎尼丁等藥物的臟器毒性大，致心律失常危險也較高，治療時一般不採用。器質性心臟病室性早搏應針對基礎心臟病治療，控制病因，糾正低鉀、低鎂、洋地黃中毒等原因。
室速治療研究顯示，院外心臟驟停搶救中套用胺碘酮，患者生存率比採用利多卡因高，復發率較低。故目前指南主張首選胺碘酮治療室速。若患者血液動力學不穩定，應立即電復律或電除顫，準備心肺復甦，糾正誘因，治療原發病。胺碘酮或索他洛爾可作為惡性室性心律失常的二級預防藥物，或者與埋藏式復律除顫器（ICD）合用。
胺碘酮具有Ⅰ~Ⅳ類抗心律失常藥物作用，主要用於治療威脅生命的室速或室顫（猝死存活者），改善電除顫效果，治療心律失常伴心功能不全，以及房顫、房撲的轉律及竇律維持。胺碘酮不良反應發生率約80%，但其中僅10%~15%需停藥。其中，肺毒性發生率為1%~15%，小劑量（≤0.4克/天）維持時肺毒性發生率低。亦可見甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能亢進發生率約為2%，停藥數周至數月後可消失，少數患者需用抗甲狀腺藥；甲狀腺功能低下發生率為1%~4%，多見於老年患者，停藥數月後可緩解。患者也可能出現肝功能損害，表現為轉氨酶及鹼性磷酸酶升高、肝炎和肝硬化，發生率小於3%。其不良反應還有心臟毒性，患者可出現竇性心動過緩、竇性停搏、竇房傳導阻滯或房室傳導阻滯，偶發Q-T間期延長伴尖端扭轉型室速。另外，靜注速度較快時可發生低血壓。
藥物用途與副作用
1.利多卡因
用途：急性心肌梗死伴室性心動過速
副作用：嗜睡、頭暈、較大劑量可出現精神症狀、低血壓、呼吸抑制
2.美西律
用途：室性心動過速、心律失常
副作用：頭暈、噁心、震顫，較少引起血細胞減少，大劑量靜脈套用可引起精神症狀和心血管抑制作用（心動過緩、傳導阻滯、心力衰竭、低血壓）
3.莫雷西嗪（乙嗎噻嗪）
用途：室性及室上性早搏和各類心動過速
副作用：消化道反應，神經系統發應（嗜睡、頭暈、震顫），大劑量時有心血管抑制作用
4.普羅帕酮（心律平）
用途：各型早搏、心動過速、預激綜合症
副作用：頭暈、頭痛、口乾、噁心、嘔吐，大劑量有心血管抑制作用（竇房結抑制、房室傳導阻滯、低血壓），可能加重支氣管痙攣、心力衰竭，口內金屬味，眼閃光，手指震顫
5.美托洛爾（倍他樂克）
用途：高血壓、冠心病伴早搏、心動過速
副作用：失眠、肢端發冷、腹脹、便秘、大劑量時有心血管抑制作用
6.胺碘酮
用途：各種早搏、心動過速、房撲、房顫、預激綜合徵
副作用：消化道發應，角膜微小沉澱，甲狀腺功能混亂，肺間質纖維化（最嚴重），大劑量可引起心血管抑制作用和扭轉型室性心動過速，轉氨酶升高，偶致肝硬化
7.維拉帕米（異搏定）
用途：室上性早搏，室上性心動過速，減慢房顫、房撲的心室率
副作用：頭暈、頭痛，消化道反應，靜脈注射時可見心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓
8.地爾硫卓
用途：室上性早搏，室上性心動過速，減慢房顫、房撲的心室率
副作用：眩暈、口乾、心動過緩、低血壓
