心肌保護是指體外循環心臟手術期間為防止心肌因缺血、缺氧和再灌注引起的解剖、功能、代謝諸方面損害所採取的各種有效措施，是心臟手術成功的基本條件。
基本介紹
- 中文名：心肌保護
- 釋義：心臟手術成功的基本條件
主要問題,方法,
主要問題
心肌保護面臨的主要問題是由於阻斷主動脈後，對心肌造成的直接損害，主要表現在以下三個方面：
1.氧供和氧耗失衡
心臟是一高耗氧器官，心臟重量不到全身體重的5%，但它卻占了全身氧耗的7%。在正常生理狀態下，心肌比其他器官攝取更多的氧，並以增加冠脈血流量達到增加氧供的效果。正常跳動的心臟耗氧量100g心肌為8～10ml/min，冠狀動脈血流量平均為80ml/（100g·min），其中75%的氧被攝取利用。空跳心臟的耗氧量約為正常跳動心臟的一半，停搏的心臟耗氧量為正常的25%。低溫停搏下心肌耗氧量進一步下降，28℃時100g心肌的耗氧量為0.5ml/min，22℃時100g心肌的耗氧量為0.3ml/min，心肌溫度降到10℃代謝可減少98%。在心肌缺血條件下，氧供與氧耗間的不平衡就會產生心肌缺氧。這種不平衡將會導致心肌的無氧代謝，從而使心肌能量耗竭，其代謝產物將會引起酸中毒、線粒體功能異常和心肌細胞壞死。心肌的耗氧量主要取決於心臟的做功、心率、強心藥的用量，較少程度上取決於心臟的基礎代謝、心臟電機械活動後的離子動態平衡及用於心肌細胞修復所耗的氧量。因此，降低心肌耗氧量成為心肌保護方法的基礎。心肌保護的研究主要任務是如何最佳化在主動脈阻斷後，心肌氧供與氧耗之間的平衡，從而改善心肌能量供需之間的關鍵比值。
2.心肌缺血性損傷
一旦缺血，將迅速產生心肌代謝及超微結構的紊亂，高能磷酸的衰減幾乎立即發生。缺血10分鐘後將損失存儲量的50%，糖酵解先增加後抑制，乳酸、脂醯CoA及游離脂肪酸蓄積和酸中毒。1～2分鐘內可發生心肌收縮力下降，伴有缺血性攣縮。30～40分鐘常溫缺血可產生不可逆性的損傷，可檢測到壞死心肌細胞釋放的細胞內酶，如心肌特異性同工酶CKMB、LDH、AST等。這主要是由於心肌過分消耗掉高能磷酸鹽及細胞內Ca的積聚。Ca及H激發釋放帶有破壞性的脂蛋白酶，引起細胞結構的破壞及功能的喪失。缺血心肌組織學檢查顯示有心肌凝固壞死、水腫。在梗死後4小時即可有中性粒細胞浸潤，24小時可見嚴重的中性粒細胞浸潤導致心肌細胞解離、纖維細胞增生，並在7日內有纖維蛋白沉積。
心臟手術升主動脈阻斷期間，套用常規心肌保護方法，心肌組織處於停跳狀態，心肌需氧量亦驟減至正常的10%左右。但是由於心肌細胞自身代謝的需要以及高鉀心臟去極化停跳時依然存在的跨膜離子流動等需要，而現有的心肌保護方法無法完全滿足心肌這種非生理狀態的代謝需求。所以在升主動脈阻斷期間心肌組織實質上是存在不同程度的缺血、缺氧，這也是心肌再灌注損傷發生的前提和背景。
3.心肌缺血-再灌注損傷
心肌經過了一定時間的缺血，在恢復血流之後的再灌注早期，心肌細胞也並未恢復到缺血前的狀態，而是出現了更嚴重的細胞損害、頑固的心律失常和明顯的心功能減退，即再灌注損傷。這是心臟術後心功能早期恢復不良和早期低心排出量的重要原因之一。
再灌注損傷的概念產生於20世紀60年代，Jennings等發現在再灌注後心肌發生超微結構的改變。Hearse等證明缺血後再供氧和再灌注使心肌發生超微結構的損傷。心肌缺血後的再灌注損傷具有明顯的特點：①心肌超微結構的改變：心肌細胞的急劇腫脹、肌原纖維的斷裂、出現緻密的收縮帶，糖原消失，線粒體明顯腫脹破裂；②細胞內鈣超載；③暴發性細胞內水腫，細胞的容量調節功能喪失；④嚴重的心功能不全，順應性下降，急性心肌缺血後再灌注不但不能使心肌功能得到恢復，而且會進一步加重心肌功能的變化；⑤心肌細胞內酶大量釋放，表明細胞重要代謝的紊亂；⑥心肌氧攝取和利用能力的減退，與線粒體的呼吸鏈電子傳遞功能的喪失有關；⑦頑固性或致死性心律失常；⑧出血性心肌梗死。上述導致心肌代謝、形態和功能的變化相互影響，形成惡性循環，達到一定程度將導致心肌細胞不可逆損害。雖然心肌缺血再灌注損傷的機制多年來一直是研究者關注的焦點，但是至今尚不完全清楚。目前認為氧自由基及其引起的脂質過氧化是造成心肌損傷的啟動因素，細胞內鈣超載是心肌損傷的共同環節，能量耗竭、氧化磷酸化脫耦聯，細胞酶釋放和細胞膜結構破壞是心肌損傷的共同結果。
氧自由基是氧在還原時接收電子不足所產生的一類具有高度化學反應活性的含氧基團，是機體內氧分子的不完全代謝產物。正常情況下，氧自由基可被內源性自由基清除系統清除。但當組織細胞缺血、缺氧時，氧自由基清除系統功能降低或喪失，而生成系統卻活性增強，一旦恢復組織血液供應和氧供，氧自由基便大量產生與急劇堆積，以不同方式造成細胞急性或慢性損傷。自由基通過攻擊膜組分磷脂中的不飽和脂肪酸，引發一系列自由基鏈式反應，生成多種脂質過氧化物。生物膜脂質過氧化的後果是使膜的結構和功能改變。心肌缺血-再灌注時，自由基通過心肌細胞線粒體、血管內皮細胞中黃嘌呤氧化酶及其他氧化酶、中性粒細胞的“呼吸暴發”及兒茶酚胺氧化等途徑生成增加。損傷作用包括：①改變心肌細胞膜、亞細胞器膜的流動性及通透性，影響細胞的完整性和功能；②攻擊結構蛋白，使肽鏈斷裂；③與蛋白酶的胺基酸、巰基等反應致其結構和功能受損；④直接攻擊核酸，使DNA、RNA交鏈甚至斷裂，造成遺傳物質改變，影響其轉錄、翻譯和複製功能；⑤抑制前列環素合成酶、激活血小板環化酶，生成大量TXA2；⑥使SR鈣依賴性ATP酶失活，SR攝鈣能力下降，肌漿內Ca濃度升高，興奮收縮耦聯受損等。以上變化可導致再灌注心律失常、心肌抑頓、細胞凋亡和壞死，以及微血管與大血管損傷。細胞內Ca平衡狀態紊亂後引起的Ca內流和Ca分隔機制的失調導致缺血-再灌注心肌細胞內Ca超載，其主要通過Na/Ca交換或Ca調蛋白激酶依賴的途徑而實現。當心肌細胞超微結構的變化，包括收縮帶發展、心肌纖維斷裂和肌纖維膜破壞、細胞急劇腫脹、出現線粒體內緻密體等，都是細胞內Ca超載的信號。事實上，細胞內鈣超載及氧自由基的過量產生是同一病理過程中的兩種不同現象，且互為因果關係。細胞內過量產生的氧自由基可直接損傷細胞膜，導致細胞膜通透性增加，鈣離子內流，引起鈣超載。鈣超載又可激活鈣離子依賴性蛋白酶，後者可催化黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，後者在有氧條件下能促使黃嘌呤分解為尿酸，同時產生大量的氧自由基。
在心臟缺血-再灌注中，內皮細胞的形態和功能發生異常，主要表現在細胞代謝及合成各種血管活性物質和細胞因子的失調，如內皮源性舒張因子和前列環素的減少，內皮素的增加，均可引起心臟血管阻力增加、毛細血管收縮阻塞，內皮細胞和中性粒細胞黏附引起“無複流”現象。心肌缺血和再灌注時，細胞產生大量的促炎症介質如TNF-α、補體如C5a、細胞因子如IL-6、IL-8等。在炎症介質作用下，內皮細胞及白細胞表達活性提高，兩種細胞相繼被激活，細胞表面有多種黏附分子表達，均使白細胞在微血管內流速減慢，或沿內皮發生弱黏附，即滾動現象。中性粒細胞在組織內釋放氧自由基及蛋白水解酶等細胞毒性物質造成一系列細胞損傷，可直接損傷心肌細胞膜，在再灌注早期導致可逆性收縮功能障礙（心肌抑頓）。炎性介質既可使血管內皮細胞受損，水、鈉進入內皮細胞而致細胞水腫；還可使血管內皮細胞收縮致血管通透性增大，組織水腫，加重損傷，進一步激活炎性細胞，產生炎性級聯反應。另外，活化的中性粒細胞變性、僵硬，使毛細血管、小血管堵塞，使微循環血流下降（無複流現象）。內皮細胞、中性粒細胞及心肌細胞表面的黏附分子在介導再灌注損傷中的重要作用，使再灌注損傷具有多種炎症反應的特徵（全身及缺血心肌局部）。缺血-再灌注後內皮功能失調，以致細胞黏附分子表達上調，中性粒細胞分別與內皮細胞及心肌細胞間的作用是致病的必經環節。
一種有別於壞死的細胞死亡，即細胞凋亡。在凋亡過程中，不發生溶酶體、線粒體及細胞膜破裂及細胞內容物外漏，不引起炎症反應及周圍組織的繼發性損傷。心肌缺血-再灌注過程可導致心肌細胞壞死，同時也可導致心肌細胞凋亡。病理學認為，細胞凋亡機制與心肌短暫缺血後再灌注損傷密切相關。缺血-再灌注損傷中心肌細胞凋亡的發生機制尚未完全闡明，可能與氧自由基、鈣超載和線粒體損傷等因素有關。目前仍不清楚細胞凋亡與壞死的彼此關係，初步認為輕度的缺血可引起凋亡。隨著缺血的加重，特別有炎症反應參與時，心肌細胞從以凋亡為主過渡到以壞死為主。壞死細胞內容物釋放，觸發炎症反應，使壞死區域進一步擴大。
方法
有關體外循環期間心肌保護方法的研究始終是研究的熱點。根據手術中心肌損傷的原因，心肌保護應從減輕心肌缺血和缺血-再灌注損傷，提高心肌抗損傷能力入手。近年來，國內外在體外循環中心肌保護方面的研究有不少進展，本節對目前臨床常用的一些方法以及一些最新實驗階段的研究作一介紹及評價。
1.心臟停搏液的組成
化學性停搏液的使用，公認為目前心肌保護的最佳方法。然而，停搏液配方經研究及發表的有幾百種，常用的配方如：ST.Thomas液、Young液、GIK液、Roe液、林格液等。這些晶體停搏液的配方，就其組成而言，主要分細胞外液和細胞內液兩大類。即按停搏液內所含離子濃度，接近細胞外液或細胞內液為區別。這兩類的停搏液各有優缺點，均已套用於臨床。
組成停搏液較為常用的離子或化學物質和添加劑，為以下幾種：
（1）鉀：
阻滯鈉的內流和細胞初期去極化而誘發快速舒張期停搏。晶體停搏液含鉀濃度為15～20mmol/L。誘導停跳的血液停搏液中鉀離子濃度以21～25mmol/L為佳，持續灌注濃度為7～9mmol/L。在此濃度下Na通道停止工作，而Ca通道又不開放，但當K濃度繼續升高時又會產生相反效果。近年來，對心肌細胞鉀通道的研究發現，套用ATP敏感性K通道開放劑（KCOS），可使心肌細胞膜電位超極化，減少Ca內流而使心臟停搏，避免去極化時產生損傷性離子流動，且術中無電機械活動的靜止期長，可以明顯改善復甦後的心功能。但在高劑量時有一定的毒性作用，還有明顯的致心律失常作用，故具體如何合理套用還有待於深入研究。
（2）鎂：
在細胞膜與鈣離子具有共同通道，可防止鈣離子的內流以減少能量消耗。同時有弱的心臟停搏作用。一般濃度為15～16mmol/L。
（3）鈣：
在停搏液中，加入低於細胞外液濃度的鈣，可引起細胞外鈣低環境，減少進入細胞內鈣量，限制鈣對心肌的收縮激發作用，有助於停搏。但實驗證明，在停搏液中無鈣或濃度過高，均將對心肌保護不良。濃度以0.2～1.2mmol/L為宜。
（4）葡萄糖：
可以提高停搏液滲透壓及提供無氧代謝的底物。以5～10g/L為安全。
（5）鈉、氯：
確保停搏液與細胞外或內液組織成分相似。Na濃度在100～150mmol/L、Cl濃度在95～110mmol/L為宜。
（6）碳酸鹽或THAM或磷酸鹽或組氨酸：
調節停搏液pH，提供緩衝系統，防止酸中毒。停搏液pH為7.6～7.8，有較好的心肌保護作用。
（7）膠體：
降低心肌水腫和防止冠狀動脈內皮損傷，滲透壓以300～380mOsm/L為宜，可選用白蛋白、羥乙基澱粉或右旋糖酐等。
（8）甘露醇：
增加滲透性，防止心肌細胞水腫，並具有氧自由基清除作用。
（9）局部麻醉藥：
阻滯細胞膜的Na通道引起停搏，並能阻滯鈣內流以及防止室性心律不齊。常用的有利多卡因、普魯卡因等。普魯卡因以0.05～1mmol/L最為適宜。
（10）鈣通道阻滯劑：
通過阻斷鈣通道，擴張血管以及抗心律失常，提高心肌保護作用。常用的有維拉帕米（0.15～0.5mg/L）、硝苯地平（0.27mg/L）和硫氮酮（0.15mg/L）等。
（11）氧自由基清除劑及抑制劑：
可降低氧自由基對心肌的損害，改善再灌注損傷。例如維生素E、維生素C、超氧化物歧化酶、過氧化物酶、別嘌醇、谷胱甘肽和輔酶Q10等。此外，許多中藥製劑如丹參、川芎嗪、人參總皂苷、三七總皂苷等也有此作用。
（12）胺基酸：
添加天冬氨酸和谷氨酸可以補充缺血期被消耗的三羧酸循環路徑的中間產物，有利於氧化代謝的恢復和ATP的產生。NO能夠舒張血管，抑制細胞凋亡，減輕缺血-再灌注損傷。加入NO的供體L-精氨酸，可以增加NO的釋放，提高心肌保護效果，更好促進心臟功能恢復。
（13）β受體阻滯劑：
能減輕缺血-再灌注損傷的程度，減少氧耗，穩定細胞膜，常用艾司洛爾。
（14）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）：
卡托普利可使內皮素分泌減少，使PGI2/TXA2比值加大，有利於血管擴張，並且帶有一個巰基，有拮抗氧自由基的作用，具有良好的心肌保護作用。
（15）高能化合物：
加入外源性能量底物（磷酸肌酸），可直接進入心肌細胞為缺血的心肌提供能量補償，保護細胞膜減少氧自由基的攻擊，維護磷脂膜完整性，維持心肌收縮蛋白正常作用，減少收縮蛋白破壞來減輕心肌細胞缺血-再灌注損傷，並為隨後的心肌細胞修復提供能量。
（16）輔酶複合物：
由輔酶Ⅰ（NAD）、輔酶A（CoA）、黃素核苷酸（FAD）、1,6-二磷酸果糖（FDP）、谷胱甘肽（GSH）及三磷腺苷（ATP）等組成，能促進氧化磷酸化，改善心肌能量代謝，有效清除氧自由基，減輕缺血再灌注損傷。
（17）生物多肽：
心肌肽素可通過抑制心室肌細胞內向鈣電流，減少心肌酶的釋放及抗心肌脂質過氧化，提高心肌清除氧自由基能力，改善缺血再灌注損傷心肌的能量代謝，提高膜脂質流動性，有利於維持細胞膜的功能，減輕受損心肌的變性、壞死反應。
（18）細胞黏附抑制劑和細胞內黏附分子單克隆抗體：
激活的白細胞是引起心肌缺血再灌注損傷的主要因素之一，添加細胞黏附抑制劑和細胞內黏附分子單克隆抗體可以減少白細胞聚集和由此引起的心室收縮和舒張功能的損害，去白細胞心肌保護液可明顯減輕心肌的缺血再灌注損傷。
（19）蛋白酶抑制劑：
烏司他丁對胰蛋白酶、透明質酸酶、琉基酶、α-糜蛋白酶、粒細胞強性蛋白酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用，有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、抑制心肌抑制因子產生、清除氧自由基及抑制炎性介質釋放的作用，從而減輕手術中心肌的缺血再灌注損傷。
（20）Na-H交換抑制劑：
甲磺酸苯甲醯胍類化合物HOE-642是一種特異的Na-H交換抑制劑，在心肌停搏液中加入後，通過抑制Na-H交換和Na-Ca交換，減輕心肌細胞內鈣超載，加快心肌收縮功能的恢復，減少心肌攣縮、心肌頓抑和心律失常的發生率。
（21）金屬離子螯合劑：
心肌缺血時，鐵從鐵蛋白中釋放後，氧化狀態Fe還原為有活性的還原狀態Fe，可催化產生氧自由基。心肌細胞內增加的鐵和過多的氧自由基進一步導致心肌細胞脂質過氧化程度增高，引起心肌功能受損。鐵螯合劑通過結合體內多餘的游離鐵來減輕組織器官的氧自由基損傷，起到保護心肌細胞的作用。在心肌停搏液中加入鐵離子螯合劑去鐵胺、鋅-去鐵胺或鎵-去鐵胺可以抑制氧自由基的形成，改善缺血後動脈血流恢復。
（22）全氟化合物（PFC）：
PFC和血液不同，它所溶解的氧含量與氧分壓成直線關係，在600mmHg氧分壓時每100ml Fluosol 43可提供5ml氧給心肌，顯示出鼓舞人心的攜氧供氧效果。近來認為其作為停搏液的媒介很有前途。
2.常用心臟停搏液的種類
（1）冷晶體心臟停搏液：
1955年Melrose和Bentall首次在動物實驗中套用2.5%枸櫞酸鉀作為心臟停搏液（含K 240mmol/L），證明心肌缺血15～55分鐘後心功能仍可恢復，但在臨床使用效果並不滿意。1960年，Mac Farland證明用這種方法容易導致心肌纖維化，懷疑可能與心臟停搏液中鉀的濃度太高有關。指出使用2.5%枸櫞酸鉀肝素化血作為心臟停搏液，可引起心肌壞死。因此，心臟停搏液在臨床的套用停頓了十多年。在此期間，心臟停搏液的實驗性研究，在歐洲尚有學者繼續進行。Bretschneder和Kirsch等人一直認為心臟停搏法是心臟手術的一種有益的輔助技術，停搏液的成分應為低鈉低鈣，並根據臨床需要另加普魯卡因和鎂劑。20世紀70年代早期，在美國再次興起心肌保護的研究，人們重新審視了有關鉀停搏液的原始概念。1973年Gay和Ebert實驗證明，鉀濃度為24mmol/L的晶體液作為心臟停搏液，可改善缺血60分鐘心肌功能的恢復狀況，並於1975年首次在一組主動脈瓣置換患者中套用新研製的高鉀停搏液，取得了良好效果。不僅為手術提供了一個安靜、相對無血的術野，更重要的是，無一例手術死亡。之後，許多研究證實中量濃度含鉀心臟停搏液對保護心肌的效果，一致認為Melrose溶液的損害作用不是本身成分問題，而是鉀濃度過高導致的高滲透壓引起。Engelman、Follettc等學者研究證實，低溫和含鉀心臟停搏液能維持缺血2小時心肌細胞的正常代謝結構和功能。隨著對非冠狀側支循環的認識，從1976年開始，臨床心臟手術中引入了多種成分的晶體心臟停搏液的心肌保護技術，這種高鉀溶液需20～30分鐘重複灌注1次，在為心臟外科創造無血術野的同時，起到了良好的心肌保護作用。從20世紀70年代後期之後相當長的一段時期內，冷晶體液心臟停搏法在全世界各醫院成為最常用的心肌保護方法。臨床採用的晶體心臟停搏液多種多樣，雖然其成分不盡相同，但一般主張高鉀（15～30mmol/L）、高鎂（3～16mmol/L）、低鈉（25～110mmol/L）和低鈣（0.05～1.2mmol/L）。高鉀、高鎂使心臟快速停搏，低鈉、低鈣有利於減少停搏期間鈉進入細胞內，以減輕心肌壁張力和保護細胞膜。最經典的是St.Thomas醫院的停搏液，還有很多以其為基礎的改良停搏液。目前，隨著含血心臟停搏液的廣泛使用，晶體心臟停搏液在臨床中的使用越來越少。
現在，國外很多醫療中心常規套用另一種晶體停搏液，這種最初由德國人Bretschneider研製的組氨酸-色氨酸-酮戊二酸溶液（HTK液），是一種細胞內液型停搏液。其鈉離子濃度為15mmol/L，與細胞內鈉離子濃度相似。它是通過減少細胞外液中的鈉離子，使心肌細胞內、外離子平衡而致心臟停搏。其鉀離子濃度為9mmol/L，鎂離子濃度為4mmol/L，沒有鈣離子，加入了色氨酸和α-酮戊二酸作為高能磷酸化合物的底物，並加入大量組氨酸（180mmol/L）作為緩衝系統，其緩衝能力很強，可有效的抑制心肌細胞酸中毒的發生。復旦大學附屬中山醫院對瓣膜置換術患者套用HTK液和4∶1冷含血停搏液進行研究，發現在主動脈開放後120分鐘時HTK組的心肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CKMB、CKMM）濃度遠遠小於4∶1冷含血停搏液組，且有統計學差異（P＜0.05），電鏡顯示HTK組中心肌超微結構變化明顯優於4∶1冷含血停搏液組。提示HTK組的心肌細胞損傷程度較4∶1冷含血停搏液組輕，並且使用HTK液心臟停搏效果好，維持時間長，只需灌注一次，方法簡便易行，特別適用於心肌缺血時間較長的患者。隨著國產HTK液的研製成功，其使用費用也將相應降低，相信該種停搏液在國內廣泛套用也將指日可待。
（2）含血心臟停搏液：
對心肌保護的深入研究發現，用低溫氧合血心臟停搏液間斷灌注，其保護心肌效果優於間斷灌注冷晶體停搏液。採用間斷20～30分鐘冷含血停搏液，能維持主動脈阻斷4小時之後復跳的心臟功能，且代謝基本正常。同期，Lakd研究發現，5℃冷含血停搏液不發生紅細胞聚集，為冷含血停搏液灌注奠定了臨床套用的理論基礎。Buckerg等明確指出，含血停搏液優於晶體停搏液之處在於：①其使心臟停搏於有氧環境，避免停搏前短時間內電機械活動對ATP的消耗；②心臟停搏期間的有氧氧化過程得以進行，無氧酵解降低到較低狀態，有利於ATP的保存；③較易償還氧債，提供心肌代謝所需底物；④通過組氨酸和碳酸酐酶加強血液緩衝能力，減輕組織細胞酸中毒；⑤較高的滲透壓能減輕組織水腫；⑥血液流變學效應可改善停搏液分布和微循環，並能產生較高灌注壓有利於灌注梗阻遠端心肌；⑦紅細胞內含有內生性氧自由基清除因子，能清除局限性缺血損傷和可能產生的氧自由基。冷含血停搏液的心肌保護效果優於冷晶體停搏液，是目前套用最廣的一種方法。然而，進一步研究表明，冷含血停搏液並非十分理想。當心肌溫度低於15℃時，其副作用會比較明顯，表現在：①低溫時含血停搏液黏滯性增高，紅細胞“錢串”形成和沉積，影響心肌微循環灌注和停搏液分布；②氧離曲線左移，氧釋放減少；③低溫使細胞膜和SR的離子泵活動降低，膜流動性降低，細胞水腫；④低溫抑制線粒體呼吸並增加冠脈阻力，導致術後心室功能恢復延遲，心臟局部變異，產生傳導紊亂；⑤心肌在未完全停搏下進行快速降溫可致冷攣縮，細胞內鈣離子積聚；⑥低溫抑制ATP產生使心肌儲備能力降低，延遲細胞代謝的恢復；⑦低溫使心臟復溫時間延長，可潛在增加再灌注損傷及其相關的再灌注心律失常。因此，人們開始重視灌注方法的研究，提出了“控制性再灌注”、“熱血持續灌注”、“綜合性心肌保護”等新方法，以進一步提高心肌保護效果。
3.心臟停搏液的灌注途徑
心臟外科手術的前提條件是需要有良好的手術視野。迄今體外循環心臟直視手術中心臟停搏液灌注部位包括：主動脈根部、左右冠狀動脈口直接灌注（順灌），冠狀靜脈竇或右房逆行灌注（逆灌），冠狀動脈橋血管灌注（橋灌）。灌注方法有持續或間斷灌注，但無論採用何種灌注途徑，只有保證心臟停搏液均勻分布到心肌各個區域，達到充分灌注時，才能有效發揮其心肌保護作用。
主動脈根部或冠狀動脈口直接灌注，是最常用的心肌保護灌注途徑。對於冠狀動脈有病變或冠狀動脈順行灌注有困難的患者，順行灌注不能使得心臟停搏液迅速均勻的分布到心肌細胞中，增加了心肌耗氧量和熱缺血時間。相反，通過冠狀靜脈竇或右房逆行灌注克服了此不足，有助於心臟停搏液在心肌內均勻分布和降溫，且不受冠狀動脈狹窄和栓塞的影響，使心肌得到充分保護。其機制在於，逆灌主要靠心臟靜脈系統來完成，心臟靜脈除了心外膜下動脈-冠狀靜脈竇系統外，還有動脈心臟血管、心肌竇狀隙和最小靜脈構成的網狀管道系統。該系統與冠狀動靜脈毛細血管和心臟形成廣泛的交通支，分布於整個心臟，而且管壁薄，與心肌纖維直接相鄰，而且冠狀靜脈系統不受粥樣硬化的影響。
Randoph等設計一種軟質帶自動膨脹套囊的灌注管，在心臟低負荷跳動時，將灌注管經右心房小切口插入冠狀靜脈竇進行灌注，導管尖部可入竇內幾厘米，套囊自動膨脹防止停搏液漏出。阻斷主動脈後，灌注高鉀心臟停搏液，壓力應低於40mmHg，流量100～150ml/min。如果套用熱血灌注，流量可達到200ml/min，則產生乳酸為最低，可保持冠狀靜脈血的pH在生理範圍內。由於冠狀靜脈系統有足夠的側支引流逆行灌注的停搏液，主動脈根部不必切開，經心房冠狀靜脈竇插管技術發展至今，已十分簡單和安全。在美國至少有60%的心臟外科醫師使用順行/逆行灌注技術。Gates等發現單用順灌並不能使心肌毛細血管得到有效灌注，而加用逆灌可提高心肌毛細血管的有效灌注。由於逆灌血液在缺血區心肌的心內膜下與心外膜下血流分布比值明顯高於非缺血區心肌，這種血流的優先分布可能與缺血區低壓以及眾多靜脈直接來自心內膜下有關。然而，在逆行灌注時，與左室灌注相比，經逆灌到右室的血液僅70%具有營養作用，而經右冠狀動脈順灌，90%的右室心肌可獲得充分營養。僅僅單純逆灌對於右心室和室間隔的保護有限，加用順灌或前降支和右冠狀動脈的橋血管上橋灌效果更好，Lee等報導用順灌和逆灌較單獨用逆灌對右心室保護更好。在主動脈開放前，逆灌少量停搏液或血液，可將冠狀動脈內的氣體衝出，協助升主動脈內排氣。進行逆灌管插管時，應注意避免以下幾點：①插管用力過猛或插管的氣囊過度膨脹均可損傷冠狀靜脈竇；②插管過深可使部分心肌灌注欠佳而造成損傷；③插管有時還可以引起右冠狀動脈損傷和右房內壁穿孔。另外，當橋血管和病變血管遠端吻合完畢後，通過橋灌不僅可以進行心肌停搏液的灌注，還可以進行橋血管內的排氣和吻合口的檢驗。嚴格監測逆灌和橋灌時的灌注壓力，使其分別小於40mmHg和50mmHg，避免冠狀靜脈竇的損傷和橋血管的撕裂。
4.心臟停搏液的灌注方法
（1）間斷晶體（或含血）停搏液灌注方法：
這是最常用的傳統方法。對一般心內直視手術，阻斷時間在2小時內是安全的，引起的病理生理改變為可復性，不會導致嚴重的後果。但這種方法存在以下幾個主要問題：
（1）無氧代謝：
冷晶體停搏液間斷灌注方法，雖然可通過停搏和低溫降低心肌耗氧量而延長缺血的時間，但實際上在停搏期間心肌仍常常處於無氧酵解狀態。即使套用含血或含氧停搏液，以圖促進停搏期間心肌有氧代謝，實驗證明，在灌注20℃的冷血停搏液，可致使心肌細胞氧張力上升至7mmHg，但10分鐘後很快降至3～5mmHg。因此心肌細胞的缺血缺氧不可避免。無氧酵解提供的能量無法滿足低溫下停搏心肌的能量需要。所以這種方法的心肌保護是不充分的，尤其對需要長時間阻斷或心功能低下的患者。
（2）再灌注損傷：
心肌保護的不完全，尤其長時間阻斷主動脈之後，間斷灌注由於心肌仍處於無氧酵解狀態，存在心肌缺血損害，因此再灌注損傷難以避免。實驗材料證明，套用間斷冷晶體停搏液灌注阻斷3小時，恢復正常血供後，心肌損傷進一步加重，而間斷冷含血停搏液進行灌注，這種再灌注損傷表現較冷晶體要輕，但仍然很明顯。
（3）低溫：
低溫加化學性停搏液能明顯降低心肌氧耗，與正常工作相比，可減少95%的心肌耗氧量。在間斷灌注冷晶體或含血停搏液心臟停搏後，非冠狀動脈側支血流可沖走心肌血管中的停搏液，心肌電機械活動恢復，同時心肌溫度升高，兩者均能消耗心肌能量，低溫可以降低組織代謝保護心肌。但也有其缺點：自動調節功能、酶功能和細胞膜功能受損，氧輸送降低（氧離曲線左移）和凝血功能障礙加重。低溫對心肌保護帶來的副作用，近年來已受到重視。低溫能抑制熱休克蛋白的產生以及其mRNA的轉錄與翻譯，由此降低全身的內保護機制。Willians等發現在用停搏液誘導缺血性停搏之前的快速降溫會使心肌的張力明顯增加，心肌在極度收縮狀態下，停搏液分布不均可造成心肌損害。Rebegka等證明，在非停搏狀態下心肌低溫使細胞內鈣離子濃度升高，導致心肌收縮力增加，甚至攣縮，增加心肌損害。
以上三個問題，在傳統的心肌保護方法中難以解決，因而主動脈的阻斷時間將受到限制。隨著心肌缺血時間延長而出現不同程度的損害，尤其在臨床中遇到的巨大左室，心功能不全等危重患者，將十分危險。因此，冷晶體間斷灌注的心肌保護是不完全的，然而阻斷時間在2小時內，仍然是相對安全的。Hendiy等報導，冠狀動脈搭橋手術中套用冷晶體心臟停搏液間斷灌注進行心肌保護，術後早期死亡率為1.0%，證實其仍然是十分有效的心肌保護方法。在嬰幼兒的心肌保護中，間斷灌注冷晶體停搏液仍較為常用。
1978年Follette等首次提出，心肌缺血後恢復正常血液灌注前，套用氧合的高鉀溫血停搏液作再次灌注，可減輕缺血後再灌注損傷。Teoh、Kirklin等均證明，套用開放前這種“控制性再灌注”可以減輕心肌損傷，減輕心肌再灌注後膜脂質的過氧化，保護與膜結構有關的細胞功能。具體方法：在主動脈開放前於主動脈根部或冠狀靜脈竇灌注溫血停搏液，並可加入甘露醇、精氨酸、ATP等。控制性再灌注時要求心臟停搏的時間很短，且在正常血液灌注後能及時恢復心肌收縮，一般鉀濃度不宜超過7～10mmol/L。另外，將控制性再灌注中的血液濾除白細胞，使用效果更好。
（2）持續含血停搏液灌注的方法：
控制性再灌注可以減輕再灌注損傷，但是仍無法解決心肌缺血時氧、能量及底物的供需矛盾，採用持續灌注的方法，可在心臟停搏期間，提供充足的血氧和底物，以消除心肌缺血、缺氧狀態及由此引起的再灌注損傷，改善再灌注後心肌的功能。早在1978年Khuri套用冷血停搏液持續灌注發現，冷血停搏液持續灌注可保存能量儲備，維持心肌pH之外，其他作用與間斷冷血停搏液灌注方法區別不大。其原因可能是持續灌注僅能消除心肌電機械活動及保持局部中低溫，沒有充分發揮常溫血液的遞氧、緩衝等作用。1991年Toronto大學首先發表持續熱血灌注（CWBC），其一問世就引起了研究者的重視，可以說在心肌保護的研究中是一個重大的突破。
（1）持續熱血停搏液灌注的方法：
常溫體外循環，溫度35℃～37℃，高鉀熱血停搏液誘導心臟停搏，含鉀22～25mmol/L，一般灌注後5秒鐘心臟停搏，流量300ml/min，可以順灌或逆灌。持續灌注時，熱血停搏液中鉀為7～10mmol/L、血細胞比容0.20～0.22、含氧量15ml/100ml，流量100～300ml/min（約3～5ml/kg），順灌壓力小於60mmHg，逆灌壓力小於40mmHg。
熱血心肌保護的優點是顯而易見的，如果能保證熱血停搏液充分而均勻的分布於心臟各部位，那么就可以避免心臟停搏期間缺血以及主動脈開放後的再灌注損傷，並且在整個手術過程中一直維持心肌有氧代謝狀態。另外，機體溫度保持在生理狀態（37℃），則避免了低溫體外循環的一些有害作用，如機體其他臟器損傷、凝血功能障礙等。大量的實驗研究和一些臨床套用初步結果都顯示，熱血停搏液持續灌注常溫體外循環具有良好的心肌保護作用及廣泛的套用前景。從臨床角度看，熱血常溫體外循環術後的低心排發生率低、自動復跳為竇性心率可達99%、需要輔助支持時間短、心臟電生理功能紊亂者少。從形態學角度看，這種心肌保護方法對心肌超微結構，尤其是線粒體，具有良好的保護作用。但是在臨床套用中為了得到良好的手術視野，常常需要暫停灌注，這樣會造成短暫的心肌缺血、缺氧。另外還存在一些其他尚需解決的問題，諸如灌注的速率、暫停灌注的安全時限、最佳的熱血停搏液配方、發生意外後灌注師能否在極短時間內處理並恢復灌注，以及如何改善或預防停搏後部分心肌恢復電機械活動等。因此，熱血保護的效果很大程度上被削弱，使用也大大受限。
（2）持續中低溫或微溫血停搏液灌注方法：
中低溫體外循環，心臟冰屑降溫，高鉀冷血停搏液誘導心臟停搏，首量700～1000ml/min。持續灌注時，中低溫或微溫血（25～29℃）停搏液，根據病情，選用順灌或逆灌，流量80～150ml/min，心肌肥厚、心功能低下患者可適當加大流量。
中低溫或微溫血停搏液持續灌注心肌保護，是介於冷血和熱血兩種心肌保護方法之間。研究顯示，其在心肌耗氧量上與熱血停搏液並無差別，提示線粒體功能保存良好，還能輕度降低心肌代謝而使得心肌在乳酸等酸性代謝產物生成方面明顯減少，並將心臟溫度適度降低也使得心肌對停搏液灌注分布不均有了一定的耐受能力。因此，能部分克服持續熱血持續灌注中為獲得滿意手術視野而暫停灌注時造成的心肌熱缺血。同時，中低溫血也部分克服冷血帶來的不利因素。Hayashida等臨床研究結果表明，29℃可能是停搏液的最佳溫度，中低溫血停搏液有利於已發生缺血損傷心肌的復甦、促進心室功能快速恢復。
5.缺血預處理
缺血預處理（IP）是心肌缺血前先進行短暫一次或數次可逆性的心肌缺血過程。利用心臟的自然適應機製作為一種內源性心肌保護措施，提高對缺血和再灌注損傷的抵抗力。經過預處理的心肌不但能夠縮小心肌梗死的面積，而且可以改善心肌收縮力，保護冠狀動脈內皮和心肌細胞的超微結構，降低再灌注所致心律失常的發生率，保護微循環功能，更快使心肌從再灌注誘導的心肌抑頓中恢復。缺血預處理的心肌保護作用分為兩個時相，第一時相又稱為第一窗，即在缺血預處理後立即表現出來的心肌保護作用，持續不到3小時，隨後有12～24小時的無保護狀態。此後，心肌抗缺血的保護作用再次出現並持續達72小時，為第二時相又稱第二窗。有關IP心肌保護的機制目前尚不清楚，大多數學者的共識是其保護的來源並不是血流動力學改變或缺血造成組織側支循環的開放和單純供氧的調節，而是一種複雜的受體激活現象，短暫缺血造成機體內源性物質的釋放，包括：腺苷、緩激肽、降鈣素基因相關肽、阿片類物質、蛋白激酶C、熱休克蛋白和5’-核苷酸酶。具體的方法包括兩種：機械性和藥物性。對於心外科手術來說，採用直接阻斷冠狀動脈的方法是最簡易可行的機械性IP。Kallner等研究證明，CABG時阻斷冠狀動脈左前降支2～3分鐘，復灌4～5分鐘，可以對心肌產生保護作用。但由於機制尚未完全闡明，在實際臨床工作中較難操作。藥物性IP包括腺苷、七氟烷和異氟烷等。實驗證明，套用腺苷進行缺血預處理後，CK-MB的釋放減少，心臟指數上升，有利於心肌功能恢復。缺血預處理對動物的心肌保護作用已經肯定，但臨床研究結果並不一致，畢竟反覆的機械性操作會造成血管壁損傷，所以還不能完全為外科醫師接受。藥物預處理可以避免這種損傷，但機械性缺血預處理的保護機制是多因素的，所以藥物不能完全代替，況且其副作用的觀察和如何避免以及給藥方法尚需進一步實驗探討。另有實驗發現，不同器官的缺血預處理對心肌也有保護作用，這給心肌保護提供了很好的方向。
6.缺血後處理
缺血後處理（I-postC）是由Zhao等在2003年提出的概念，即心肌在經歷長時間缺血後再灌注之前，進行數次短暫的再灌注/缺血的循環處理，誘導產生心肌保護效應，減輕心肌再灌注損傷。在實驗研究中已經證實，缺血後處理可限制豬、犬、兔、大鼠心臟缺血再灌注所致的心肌壞死和凋亡。有文獻報導，在大鼠離體和在體心臟缺血再灌注模型上缺血後處理可以減輕再灌注後的室性心律失常，改善再灌注後的心肌舒張功能，但在犬和兔的模型中發現其心肌舒張功能無明顯改善。在大鼠心肌梗死後心肌重塑和腹主動脈狹窄致心肌肥大模型上，缺血後處理限制上述病變心臟缺血再灌注後心肌梗死範圍，減少乳酸脫氫酶漏出，並改善心肌收縮功能和冠狀動脈血流量，但在高脂血症兔和小型豬心臟缺血再灌注模型上缺血後處理並未顯示限制心肌梗死範圍的保護作用，因此對於老年心臟是否存在缺血後處理的保護現象有待研究。有研究發現，缺血後處理的保護作用不僅限於再灌注早期，可能存在於再灌注的全過程。研究認為，缺血後處理的保護機制可能和缺血預處理的十分相似，通過誘導觸發因子釋放，經多條細胞內信號轉導途徑的介導，作用於多種效應器，影響氧自由基產生、鈣超載等缺血再灌注損傷的關鍵環節而發揮心肌保護作用。由於心肌缺血的難以預測以及其他各種因素，使得缺血前的預處理在臨床套用中受到了極大地限制，因此在缺血後實施的後處理方法，給臨床提供了新的可能性。Staat等證實在急性心肌梗死患者實行PTCA後1小時內進行4輪1分鐘的缺血後處理，可以降低肌酸激酶和減少心肌梗死面積。Laskey等也發現對急性心肌梗死患者PTCA術中進行2輪90秒缺血和3～5分鐘的再灌注處理，減輕缺血所致ST段抬高程度。隨著對發生機制進一步的研究，和對實施方案進一步的優選，臨床套用缺血後處理減輕缺血再灌注心肌損傷將有著良好的前景。
7.心肌保護的監測
心肌保護的效果應及時監測以改善保護效果，而不是恢復心肌血供後才發現心肌損傷。cTnI具有高度的心肌特異性和敏感性，但由於cTnI濃度峰值出現在術後6小時，不能及時反映心肌保護效果，因此，用其作為術中監測指標不夠理想。體外循環心肌缺血期間，心肌溫度和心肌pH的變化是很好的監測指標。心肌保護不佳，無氧代謝的增加使心肌產生酸性代謝產物，心肌pH值下降，目前國外已經出現用於心臟缺血停跳期間監測心肌pH值的儀器，用此儀器的心肌探針便可以隨時探測心肌不同部位的pH值，提示心肌缺血的部位和程度。心肌溫度監測可實時反映心肌低溫的均衡程度，指導醫師進行良好的心肌灌注，監測停搏液的灌注效果。
