《抗凋亡蛋白HAX-1心肌損傷保護作用的機制研究》是依託鄭州大學，由趙文擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗凋亡蛋白HAX-1心肌損傷保護作用的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙文
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HAX-1是與Bcl-2結構具同源性的抗凋亡蛋白,我們前期研究發現：HAX-1同時存在於心肌細胞的線粒體和肌漿網，並可與心肌肌漿網鈣泵調控蛋白phospholamban(PLN)相互作用抑制心肌收縮和肌漿網鈣轉運。本研究利用心肌特異性的HAX-1過表達和HAX-1基因敲除的小鼠模型，以期闡明：1.HAX-1對整體心臟缺血再灌注損傷具有顯著保護作用；2.心肌細胞線粒體凋亡和內質網應激通路中均存在與HAX-1保護作用相關的靶分子；3.HAX-1通過與這些靶分子結合併調控其功能發揮心肌保護作用；4.HAX-1的保護作用依賴其線上粒體和肌漿網的雙重定位；5.HAX-1與PLN結合對肌漿網鈣穩態的調控在其雙重心肌保護作用中起重要作用。本研究旨在探討心肌組織內源性保護因子HAX-1通過線粒體和內質網雙重通路發揮保護作用的新機制並論證其雙重心肌保護作用假說，為臨床缺血性心臟病和心力衰竭提供新的防治策略。
結題摘要
研究背景 我們前期研究發現HAX-1不僅存在於心臟，而且還可以通過與PLN及鈣泵的相互作用，調控心肌收縮力以及心肌細胞肌漿網的鈣穩態，調節心臟泵功能，HAX-1 表達水平降低與缺血再灌注誘導的心肌細胞損傷相關。 本項目主要研究內容: 1.HAX-1 對整體心臟缺血再灌注損傷具有顯著保護作用；2. 心肌細胞線粒體凋亡和內質網應激通路中均存在與HAX-1保護作用相關的靶分子；3.HAX-1 通過與這些靶分子結合併調控其功能發揮心肌保護作用；4.HAX-1 的保護作用依賴其線上粒體和肌漿網的雙重定位；5.HAX-1 與 PLN 結合對肌漿網鈣穩態的調控在其雙重心肌保護作用中起重要作用。探討HAX-1通過線粒體和內質網雙重通路發揮保護作用的新機制並論證其雙重心肌保護作用假說，為臨床缺血性心臟病和心力衰竭提供新的防治策略。 本項目重要結果、關鍵數據及科學意義 （1） 抗凋亡蛋白HAX-1的表達水平的下降可能參與缺血再灌注所誘導的心肌細胞的損傷。HAX-1對離體及在體心肌缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用，並可促進心臟收縮功能的恢復，其機制可能與其抗凋亡作用相關，HAX-1通過降低缺血再灌注期的內質網應急以及相關的凋亡通路發揮其保護作用。 （2） cyp-D 的表達下調可能伴隨HAX-1的表達水平的上調，HAX-1 過表達可能通過降低 cyp-D 的表達進而降低心肌細胞對鈣離子誘導的線粒體膜瞬間通透孔的開放來發揮其對心肌細胞缺血再灌注損傷刺激的保護作用，HAX-1 對心肌線粒體膜瞬間通透孔開放的保護作用的機制可能通過其對 Cyp-D 表達的負調控作用實現，HAX-1 對線粒體 mPTP 開放的調控作用主要依賴於其對 Cyp-D 表達的調控作用，mPTP 的功能在 HAX-1 誘導心肌缺血再灌注損傷的保護作用中起重要作用，HAX-1 過表達可能通過降低線粒體 Cyp-D 與 Hsp90 的相互 作用，促進 Cyp-D 的泛素化降解作用。 我們研究結果首次揭示：HAX-1/Hsp90 複合物可促進 Cyp-D 泛素化降解，從而導致 mPTP 開放受到抑制，進一步阻止氧化應激和線粒體鈣超載所致的細胞損傷和死亡。因此， HAX-1 和 Hsp90 可作為一個複合物通過作用於mPTP, 同時抑制細胞的凋亡和壞死，這一發現也同時預測這兩個蛋白的相互作用作為臨床治療靶點的潛在治療意義。
