《AMPK可能經減輕心肌細胞內質網應激而發揮抗凋亡作用》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由張琳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AMPK可能經減輕心肌細胞內質網應激而發揮抗凋亡作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張琳
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可抑制細胞凋亡，在心臟缺血-再灌注損傷中發揮重要的保護作用，但其抑制凋亡的機制尚未探明。我們發現模擬失重4周大鼠心肌AMPK表達降低，可影響內質網應激而調節心肌細胞凋亡。本研究擬採用模擬失重4周大鼠，在心臟缺血-再灌注條件下，證明激活AMPK明顯降低心肌缺血邊界區心肌細胞凋亡率，從而縮小心肌梗死面積，發揮心保護作用。同時闡明AMPK可能通過以下新機制而抑制凋亡：AMPK經抑制蛋白質合成而減輕內質網應激程度；從而阻斷因內質網過度應激導致的下游信號轉導通路(CHOP-Ero1-IP3R通路)激活，防止內質網鈣離子向線粒體的轉運；防止因線粒體鈣離子超載導致內源性線粒體凋亡通路的激活，從而降低心肌細胞凋亡率。該結果在航天員返回地面時防止立位耐力不良引起心肌損傷中，具有一定的理論參考價值；亦可為臨床上防治心肌缺血-再灌注損傷提供新思路。
結題摘要
尾部懸吊4周的模擬失重大鼠心肌內AMPK表達降低。AMPK在心肌發生缺血再灌注時可以增加糖酵解和脂肪代謝，減少蛋白質合成，以維持細胞內能量供給，保護心肌細胞。AMPK表達降低使得模擬失重大鼠離體心臟發生缺血-再灌注後，心肌收縮功能受損更加顯著，梗死面積明顯增大。使用AMPK變構激動劑A-69662，可明顯改善大鼠缺血-再灌注期心肌收縮功能，縮小心肌梗死面積。AMPK對蛋白質合成的抑制作用不僅減少了ATP消耗，也減輕了內質網內由於缺氧導致大量錯誤摺疊蛋白堆積而形成的“內質網應激”。內質網應激過大或持續存在時，PERK經ATF4激活CHOP信號轉導通路，使Ero1激活，開放內質網上的Ca2+通道IP3R，使內質網中Ca2+向線粒體轉運，導致線粒體Ca2+過載，進而降低線粒體膜電位，釋放細胞色素c，啟動內源性凋亡通路。提高AMPK的活性可以通過削弱內質網應激，阻礙內質網與線粒體之間的Ca2+轉運，減少心肌細胞凋亡。本研究闡明了AMPK可以通過抑制內源性線粒體凋亡途徑而發揮心肌保護作用。這一結果為尋找心肌缺血再灌注損傷的保護機制提供了一條新的思路。
