S1P受體激動劑FTY720對心肌缺血再灌注損傷保護機制的研究

《S1P受體激動劑FTY720對心肌缺血再灌注損傷保護機制的研究》是依託上海交通大學，由陶蓉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：S1P受體激動劑FTY720對心肌缺血再灌注損傷保護機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陶蓉
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

心臟缺血再灌注損傷是導致缺血性心臟病預後不良的主要原因之一，有效藥物干預是對抗心肌缺血再灌注損傷的重要策略。本課題組已經證明1-磷酸鞘氨醇（S1P）具有缺血心肌保護作用，但由於受代謝等因素的影響，外源性給予S1P套用於臨床還未成為可能。本研究旨在探討S1P受體激動劑FTY720在心臟缺血再灌注損傷中的保護作用，擬建立大鼠心肌再灌注損傷的在體，離體心臟模型，心肌細胞模型，套用蛋白印跡法檢測凋亡信號傳導通路的變化，套用定量PCR方法檢測線粒體功能，套用心臟超聲方法檢測心功能，套用細胞計數法檢測細胞存活率，ELISA方法檢測心肌酶學變化。本課題希望研究證明S1P受體激動劑FTY720，通過興奮S1P受體，激活一系列的信號傳導通路，在缺血再灌注心肌損傷中起保護作用，並且揭示其作用相關機制，為缺血再灌注心肌損傷尋找新的藥物靶點。

結題摘要

【背景】心臟缺血再灌注損傷是導致缺血性心肌病預後不良的主要原因之一。有效的藥物干預是治療心肌缺血再灌注損傷的重要策略，本研究旨在研究S1P受體激動劑FTY720在心臟缺血再灌注損傷中的保護作用及其機制。 【方法】建立大鼠以及小鼠心肌梗死模型，並使用不同劑量FTY720干預，套用超聲心動圖檢測心功能、ELISA方法檢測心肌酶學變化、Masson染色比較心肌纖維化程度、TUNEL染色比較心肌細胞凋亡程度等等，通過體內實驗證實FTY720在心肌梗死中的作用。同時體外培養大鼠心肌細胞，建立缺氧復氧模型，通過流式細胞術、螢光定量PCR、免疫印跡等手段探討FTY720對缺血再灌注損傷起保護作用的具體機制。 【結果】使用S1P受體激動劑FTY720干預後能改善心肌梗死大鼠及小鼠的心功能、減少心肌細胞凋亡並有效減輕心肌纖維化，具有心肌保護作用。進一步研究表明，FTY720主要通過興奮S1P1，3受體，經由Gi蛋白依賴途徑激活大鼠心肌細胞AKT及ERK1/2信號通路來抑制炎症因子的表達並抑制caspase-3活化，減輕心肌細胞凋亡，從而發揮其對於心肌細胞缺血再灌注損傷的保護功能。而在心肌梗死小鼠體內，FTY720則可能通過PI3K/AKT/GSK-3ß通路起到抗心肌細胞凋亡作用。 【結論】S1P受體激動劑FTY720具有重要的心肌細胞保護功能，能有效減輕心肌缺血再灌注損傷，為臨床缺血性心肌病的治療提供了新的藥物靶點。