小兒骨髓增生異常綜合徵在臨床上十分常見，骨髓增生異常綜合徵（MDS）原名白血病前期，是一組源於造血乾/祖細胞水平產生損傷，缺乏典型的臨床表現，常有貧血，有時感染或出血，部分病例有肝脾腫大。血象示全血細胞減少或任何一或二系細胞減少。骨髓增生活躍，三系或二系血細胞有顯著的病態造血，病程稍長，如不死於感染或出血，多演變為白血病或骨髓造血功能衰竭。
病因,臨床表現,檢查,診斷,鑑別診斷,併發症,治療,預後,預防,
病因
病因未明，但多種因素如患兒的敏感性、年齡、性別、發病前接觸致白血病物質和感染等均可能導致MDS。MDS存在原癌基因突變、骨髓體外培養異常以及細胞遺傳學變異均提示本病屬克隆性疾患。
1.原發性
兒童MDS與成人MDS相比，臨床表現區別不大，但染色體改變主要為單體7，其次為占有較小比例的三體8和3號染色體的改變。
2.繼發性
MDS可由惡性血液病，免疫抑制治療，職業或其他原因暴露於含有致癌物的環境中誘發。實際繼發性MDS和繼發性白血病是一個病的不同階段，因化療或(和)放療而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睪丸癌、消化道癌、腦癌、真性紅細胞增多症等。約1/3兒童MDS繼發於有發生MDS/AML傾向的基因異常性疾病，此類兒童MDS發病早，多小於2歲。
臨床表現
1.臨床症狀
可見於嬰兒到青春期的任何年齡段。年齡最小為2個月，最大14歲。男孩發病稍多於女孩。其症狀主要表現為貧血、出血、發熱、感染和肝脾腫大。MDS的臨床表現差別很大，隨病情的演進而逐漸增重。
（1）貧血絕大多數都有程度較輕的貧血。一小部分患兒僅有出血、發熱而無貧血表現。
（2）出血 發生率為23%～95%，多為較輕的皮膚、黏膜出血。病情進展至晚期可有嚴重出血，甚至發生腦出血而死亡。
（3）發熱和感染 多為50%～60%，多隨病情的進展而增高。
（4）肝、脾、淋巴結腫大 約10%～76%可見，輕-中度肝、脾腫大，肝大較脾大多見，有淋巴結腫大者較少，占0～27%，腫大程度不顯著。
2.MDS分型診斷標準
（1）難治性貧血(RA) 骨髓中原始粒細胞和早幼粒細胞5%，外周血中原始粒細胞和早幼粒細胞1%。
（2）難治性貧血伴環狀鐵粒幼紅細胞(RAS) 骨髓和外周血中原始粒細胞和早幼粒細胞百分值與RA相同，但骨髓中環狀鐵粒幼紅細胞骨髓有核細胞的15%。
（3）難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB) 骨髓中原始粒細胞和早幼粒細胞5%～20%，外周血中原始粒細胞和早幼粒細胞5%。
（4）轉變中的RAEB(RAEB-t) 外周血中原始粒細胞和早幼粒細胞≥5%，骨髓中原始粒細胞和早幼粒細胞20%～30%或幼稚粒細胞出現Auer小體。
（5）慢性粒-單核細胞白血病(CMML) 骨髓和外周血中的原始粒細胞和早幼粒細胞的百分率似RAEB，並有少數原始單核細胞≤5%骨髓中粒系增多，單核細胞增多可占20%左右，紅細胞系減少，Ph染色體陰性。外周血中白細胞可增多，單核細胞增多，占20%～40%或絕對值1×10/L。在兒科現稱之為幼年型粒-單白血病(JMML)。多見於5歲以下的男孩。
RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高於成人MDS，RAS很少。
檢查
1.血液檢查
（1）血象 90%以上有貧血，50%全血細胞減少。血紅蛋白F可增高。血小板輕度減低，偶見升高。多數患兒白細胞計數小於5×109/L，有半數病人中性粒細胞絕對值小於2×109/L。白細胞減少者多有淋巴細胞比例增高。
（2）血塗片 紅細胞為大細胞或正細胞性，紅細胞體積偏大，MCV常>95/fl。細胞大小不等，偶見巨大紅細胞。可見異形紅細胞、點彩細胞、HJ小體和有核紅細胞，常有Pelger-Hut白細胞異常和環形核細胞，胞漿內特異性顆粒減少或缺如。可見幼稚粒細胞和脫顆粒。血塗片上血小板大小不均，偶見巨大血小板，有的患者血小板鬆散存在，不能聚集成簇。個別患者血塗片出現淋巴樣小巨核細胞或單圓核小巨核細胞。
2.骨髓檢查
（1）骨髓象 骨髓增生活躍，紅細胞系巨幼變明顯，呈“老漿幼核”、多核化、核碎裂及核形態怪異，雙核尤以奇數核紅細胞和巨大紅細胞具特徵性。粒系成熟停滯，核漿發育不平衡和雙核粒細胞常見。RA及RAS紅系統多增生亢進，粒系統相對減少，粒/紅減低或倒置，但中幼粒增多。在RAEB-T時可能粒系統增多，紅系統減少。各階段粒細胞均可見雙核者，雙核細胞胞體比正常大約一倍，對MDS診斷有特徵性意義。單核細胞增多。巨核細胞數量多數增多或正常，約1/4患者巨核細胞減少。可見形態奇異的淋巴樣小巨核細胞、單圓核小巨核細胞、多圓核巨核細胞、大單圓核巨核細胞、雙核巨核細胞或多分葉巨核細胞。其中以淋巴樣小巨核細胞最有特徵性意義。
（2）骨髓活檢 可見粒系不成熟前期細胞異常定位(AL-IP)。多見於原始細胞過多性難治性貧血(RAEB)，轉化型原始細胞過多性難治性貧血(RAEB-T)及慢性骨髓單核細胞白血病(CMML)。ALIP陽性者存活期短。骨髓塗片有時亦可見ALIP現象。
（3）骨髓組織化學染色 中性粒細胞的過氧化酶、鹼性磷酸酶均減低，單核細胞非特異脂酶、酸性磷酸酶減低，鐵粒幼紅細胞增加。
3.染色體檢查
50%患者有染色體異常，如-7、+8和5q-等，核型異常者轉化為白血病可能性大。兒童染色體改變主要為單體7，其次為占有較小比例的三體8和3號染色體的改變。
4.祖細胞培養
骨髓祖細胞體外培養，部分類似白血病細胞生長，CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小叢型、無生長型和叢落比明顯升高型均為白血病前期生長型，提示預後不良。
（1）多向祖細胞(CFU-MIX) 多表現為生長不良，提示MDS病變從多能幹細胞開始。
（2）粒—單祖細胞(CFU-GM) 多數為集落減少，集簇增加，集簇與集落比增加。
（3）紅系祖細胞(CFU-E和BFU-E) 多認為CFU-E與BFU-E均生成減少，培養中去除T細胞後，BFU-E並未增加：說明MDS紅系祖細胞的減少並非由於T細胞的抑制作用所致。
（4）巨核祖細胞(CFU-MK) 生長情況與FAB分型有一定關係。RA、RAS的CFU-MK生長較好，約半數集落正常，RAEB、RAEBT和CMML多數集落減少或不生長。
5.其他
對骨髓塗片或骨髓切片套用CD41單抗作免疫酶標檢查可提高病態巨核細胞的檢出率。常規做X線和B超檢查，必要時做CT檢查。
診斷
根據臨床表現和除其他有病態造血表現的疾病，實驗室檢查外周血任一系或任二系或全血細胞減少，偶可白細胞增多，可見有核紅細胞或巨大紅細胞或其他病態造血現象，骨髓有三系或兩系或任一系血細胞呈病態造血可診斷。
2003年Hasle等參照成人MDS的WHO診斷分型標準提出了一個兒童MDS的WHO分型標準，並提出了兒童MDS的最低診斷標準，認為至少符合以下四項中的任何兩項方可診斷為MDS：
1.持續性不能解釋的血細胞減少(中性粒細胞減少、血小板減少或貧血)。
2.至少二系有發育異常的形態學特徵。
3.造血細胞存在獲得性克隆性細胞遺傳學異常。
4.原始細胞增高(≥5%)。
鑑別診斷
需與以下疾病相鑑別：
1.再生障礙性貧血
是一種由於多種原因引起的骨髓造血功能代償不全，在小兒時期比較多見，主要症狀是貧血、出血和反覆感染。臨床上出現全血細胞減少而肝、脾、淋巴結不腫大的一組綜合病徵。核型檢查有助於兩者的鑑別。
2.巨幼細胞貧血
系脫氧核糖核酸(DNA)合成的生物化學障礙及DNA複製速度減緩所致的疾病。影響到骨髓造血細胞--紅細胞系、粒細胞系及巨核細胞系而形成貧血，甚至全血細胞減少。骨髓造血細胞的特點是胞核與胞質的發育及成熟不同步，前者較後者遲緩，其結果形成了形態、質和量以及功能均異常的細胞，即細胞的巨幼變。MDS骨髓紅系統有時有巨幼樣變，故易與巨幼紅細胞貧血相混淆，但MDS時血中葉酸、維生素B12多增加，而巨幼細胞貧血血中葉酸或維生素B12多減少。MDS用葉酸或維生素B12治療多無效，而巨幼紅細胞貧血療效顯著。
3.溶血性貧血
是由多種病因引起紅細胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時發生的一類貧血。正常紅細胞的壽命為110～120天。正常情況下，每天約有1%的衰老紅細胞在脾臟中被吞噬和破壞，由新生的紅細胞補充代替之，從而維持紅細胞數量的恆定，以發揮正常的生理功能。MDS的RA骨髓紅系統增多，有時病態造血現象十分顯著，血中網織紅細胞稍增加，此與溶血性貧血十分相似。MDS可有染色體核型的異常，而溶血性貧血多無之。此外，溶血性貧血可有相應病因的發現，如Coombs試驗陽性、Ham試驗陽性等，而在MDS多為陰性。MDS在治療後網織紅細胞先上升，然後血紅蛋白上升，而溶血性貧血在治療後網織紅細胞先下降，然後血紅蛋白上升
3.特發性血小板減少性紫癜(ITP)
由於血小板大量減少引起皮膚、黏膜出現瘀點、溢血、鼻衄、牙齦出血和月經過多，小孩和年輕人多見，男女比例為1∶2。MDS骨髓的巨核細胞多增加(小巨核)，ITP巨核細胞也增加，故有時兩者相混，但依靠臨床治療時是否對潑尼松有效，骨髓象有否顯著病態造血，染色體有否異常可將兩病區別開來。
5.骨髓增生性疾病及非造血組織惡性腫瘤
如慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症及骨髓纖維化等，骨髓均有病態造血現象，在診斷MDS時均須除外。有的患者有非造血組織的惡性腫瘤，當腫瘤未顯露之前，先發生貧血，骨髓中也可表現某些病態造血現象，但不及MDS的病態造血顯著。
併發症
1.嚴重內臟出血
如泌尿道、消化道、呼吸道和中樞神經出血，尤其顱內出血常危及小兒生命；若反覆輸血可致含鐵血黃素沉著症。
2.感染
3.其他
肝、脾、淋巴結腫大等。貧血嚴重的幼兒及少兒生長發育遲緩。
治療
在治療上尚無特效的方法。鑒於各亞型間是一種疾病的不同發展階段，治療應根據不同的病期而異。一般應遵循按階段施治的原則。
RA和RARS採用調節造血的藥物為主，可按慢性再障治療或給予誘導分化，如雄激素、腎上腺皮質激素、維A酸、干擾素等。如病情向白血病進展，可採用單藥或聯合化療，如RA和RAS主要問題是貧血，多採用以調節和刺激造血的藥物為主，類似於再生障礙性貧血的治療。
RAEB治療如同急性白血病。異基因骨髓移植是治癒此症的惟一途徑，使用造血生長因子如莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促紅細胞生成素(EPO)等可使部分患者獲得緩解。
RAER、RAEB-T和CMML可選用誘導分化、化療或骨髓移植。
1.刺激造血
可選用司坦唑醇、糖皮質激素、重組白細胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。
2.誘導分化
可選用順式或全反式維甲酸、干擾素α、靛玉紅、三尖杉鹼、維生素D3等或聯合用藥聯合用藥。
3.化療
可選用小劑量阿糖胞苷、阿柔比星、伊達比星、依託泊苷、小劑量三尖杉鹼、足葉乙甙及聯合化療。
4.骨髓移植
異基因骨髓移植為治療MDS的最有效途徑，兒童異基因骨髓移植療效明顯優於成人患者。對於配合相合的骨髓移植，約有50%～80%的病兒得到較長期的緩解。但由於骨髓來源等問題尚未能完全解決，故國內尚少套用。臍血及胎盤血幹細胞移植，將代替骨髓移植。繼發於癌症治療後的MDS患者，建議在RAEB或RAEB-T早期進行移植為好。7號染色單體或複雜染色體核型異常的RC患兒，如有HLA匹配的同胞供體或無關供體，應在確診後儘早進行SCT，其他RC患兒如有HLA匹配的同胞供體也應在確診後儘早進行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)應在確診後儘早進行HLA完全匹配的同胞供體和無關供體或1個位點不合的無關供體SCT，如果疾病進展可考慮單倍體SCT。
預後
兒童MDS進展較快，可從RAEB很快轉化為RAEBT乃至白血病，且預後差，部分患兒死於感染與貧血。兒童MDS的預後與多種因素有關，對於所有兒童MDS，性別與年齡無預後意義，但CMML則年齡越小預後越好，小於2歲者生存期明顯長於2歲以上者。初診時血小板計數、血液HbF含量以及細胞遺傳學改變明顯者影響兒童MDS預後。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-t是疾病的階段而非獨立的型，如有的RA演變為RAEB，再演變為RAEB-t，再演變為白血病；有的在RA或RAEB時死於出血或感染。MDS的演變除少數為淋巴細胞性白血病外，多演變為粒細胞性白血病，以M1～M6均可見，其中以M1、M2最為多見。因類型不同，治療措施較多，所以療效不佳，綜合性治療可能改善預後。
預防
應避免接觸各種化學物質、電離輻射、病毒等引起白血病的有害因素，避免環境污染，尤其是室內環境污染，慎用細胞毒藥物，保泰松、氯丙嗪氯黴素等。做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。
如出現面色蒼白、出血、疲倦無力、發熱、骨頭疼痛，應及時到醫院診治，應遵醫囑進行血液檢查，必要時聽從醫生勸告做骨髓檢查及骨髓活檢，以求能及時診斷、治療。MDS與情緒緊密親密相關，情緒樂觀、精神愉快對防病極有意義。
