壞死因子

1975年Carswell等發現接種BCG的小鼠注射LPS後，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細胞或使體內腫瘤組織發生血壞死的因子，稱為壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF)。

基本介紹

• 中文名：壞死因子
• 外文名：tumornecrosisfacto
• 提出時間：1975年
• 英文簡稱：TNF

相關定義

1985年Shalaby把巨噬細胞產生的TNF命名為TNF-α，把T淋巴細胞產生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名為TNF-β。TNF-α又稱惡質素。

（1）TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，LPS是較強的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對單核細胞/巨噬細胞產生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。前單核細胞系U937、前髓細胞系HL-60在PMA刺激下可產生較高水平的TNF-α。T淋巴細胞、T細胞雜交瘤、T淋巴樣細胞系以NK細胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細胞產生TNF-α。此外，中性粒細胞、LAK、星狀細胞、內皮細胞、平滑肌細胞亦可產生TNF-α。

（2）TNF-β是一種淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激T淋巴細胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B淋巴母細胞可分泌高水平TNF-β。

2.TNF的分子結構和基因

（1）人的TNF-α基因長約2.76kb，小鼠為2.78kb，結構非常相似，均由4個外顯子和3個內含子組成，與MHC基因群密切連鎖，分別定位於第6對和第17對染色體上。1984年從HL-60、U937等細胞中克隆成功rHuTNF-αcDNA，並在大腸桿菌中獲得高表達。人TNF-α前體由233個胺基酸殘基組成，含76個胺基酸殘基的信號肽，切除信號肽後成熟型TNF-α為157胺基酸殘基，非糖基化，第69位和101位兩個半胱氨酸形成分子內二硫鍵。rHuTNF-α分子量為17kDa。小鼠TNF-α前體為235胺基酸殘基，信號肽79胺基酸殘基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量為17kDa，由156個胺基酸殘基組成，第69位和100位兩個半胱氨酸形成分子內二硫鍵，有一個糖基化點，但糖基化不影響其生物學功能。rHuTNF-α與rMuTNF-α有79%胺基酸組成同源性，TNF-α的生物學作用似無明顯的種屬特異性。最近有人報導通過基因工程技術表達了N端少2個胺基酸（Val、Arg）的155胺基酸人TNF-α，具有更好的生物學活性和抗腫瘤效應。此外，還有用基因工程方法，將TNF-α分子氨基端7個胺基酸殘基缺失，再將8Pro、9Ser和10Asp改為8Arg、9Lys和10Arg，或者再同時將157Leu改為157Phe，改構後的TNF-α比天比天然TNF體外殺傷L929細胞的活性增加1000倍左右，在體內腫瘤出血壞死效應也明顯增加。TNF-α和β發揮生物學效應的天然形式是同源的三聚體。

（2）人和小鼠TNF-β基因分別定位於第6和第17號染色體。HuTNF-β分子由205個胺基酸殘基組成，含34胺基酸殘基的信號肽，成熟型HuTNF-β分子為171個胺基酸殘基，分子量25kDa。rHuTNF-β分子由202胺基酸殘基組成，包括33個胺基酸殘基的信號肽，成熟分子169個胺基酸殘基，與HuTNF-β有79%的同源性。HuTNF-β與HuTNF-αDNA同源序列達56%，胺基酸水平上同源性為36%。

3.TNF的受體

（1）TNF-R的分型：TNF-R可分為兩型：Ⅰ型TNF-R，55kDa，CD120a，439胺基酸殘基，此型受體可能在溶細胞活性上起主要作用；Ⅱ型TNF-R，75kDaCD120b，426胺基酸殘基，此型受體可能與信號傳遞和T細胞增殖有關。兩型TNF-R均包括胞膜外區、穿膜區和胞漿區三個部分，胞膜外區有28%的同源，但在有包漿區無同源性，可能與介導不同的信號轉導途徑有關。TNF-R屬於神經生長因子受體（NGFR）超家族。TNF-α和TNF-β的受體可能是同一的。TNF-R存在於多種正常及腫瘤細胞表面，一般每個細胞受體數目有103～104，如ME-180腫瘤細胞系TNF-αR約2000/個細胞，Kd為2*10-10M。不同細胞表面TNF-αR的數目和親和力似乎與細胞對TNF-α的敏感性並不平行。TNF-α與相應受體結合後信號傳遞的機理尚不清楚，可能與活化蛋白激酶C（PKC），催化受體蛋白磷酸化有關。

（2）可溶性TNFR：TNF結合蛋白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，有sTNfRⅠ（TNF-BPI）和sTNFRⅡ（TNF-BPⅡ）兩種。一般認為sTNFR具有局限TNF活性，或穩定TNF的作用，在細胞因子網路中有重要的調節作用。Seckiner1988年發現發熱患者尿中有TNF抑制物，分子量為33kDa。Olsson1989年在慢性腎功不全患者血和尿中也發現有TNF-BP。TNF-BP可與TNF特異結合，抑制TNF活性，如抑制其細胞毒活性和誘導IL-1產生，可促進皮下接種MethA肉毒的生長，可見於正常妊娠尿中。炎症、內毒素血症、腦膜炎雙球菌感染、SLE、HIV感染、腎功不全時以及腫瘤時可升高。可溶性TNFR可有效地減輕佐劑性關節炎的病理改變以及敗血症休克。

相關介紹

壞死

概述

活體內局部組織、細胞的死亡稱為壞死(necrosis)。壞死組織細胞的代謝停止，功能喪失。壞死的形態變化可以是由損傷細胞內的水解酶的降解作用引起，也可以由遊走來的白細胞釋放的水解酶的作用引起。

壞死的原因很多，凡是能引起損傷的因子（缺氧、物理因子、化學因子、生物因子和免疫反應等），只要其作用達到一定的強度或持續一定時間，使受損組織和細胞的代謝完全停止即可引起局部組織和細胞的死亡。

壞死的形態改變

壞死的病變在光鏡下通常要在細胞死亡若干小時後，當自溶性改變相當明顯時，才能辨認出來。

（1）細胞核的改變細胞核的改變是細胞壞死的主要形態學標誌，表現為：①核濃縮（pyknosis）,即由於核脫水使染色質濃縮，染色變深，核體積縮小；②核碎裂（karyorrhexis）,核染色質崩解為小碎片，核膜破裂，染色質碎片分散在胞漿內；③核溶解（karyolysis）,在脫氧核糖核酸酶的作用下，染色質的DNA分解，細胞核失去對鹼性染料的親和力，因而染色變淡，甚至只能見到核的輪廓。最後，核的輪廓也完全消失。

2）細胞漿的改變嗜酸性染色增強。有時實質細胞壞死後，胞漿水分逐漸喪失，核濃縮而後消失，胞體固縮，胞漿強嗜酸性，形成嗜酸性小體，稱為嗜酸性壞死。實質細胞壞死後，整個細胞可迅速溶解、吸收而消失，為溶解壞死。

（3）間質的改變在各種溶解酶的作用下，間質的基質崩解，膠原纖維腫脹、崩解、斷裂或液化。壞死的細胞和崩解的間質融合成一片模糊的顆粒狀、無結構的紅染物質。

臨床上把確實失去生活能力的組織稱為失活組織。一般失活組織外觀無光澤，比較混濁（無光澤）；失去正常組織的彈性（無彈性）；因無正常的血液供給而溫度較低，摸不到血管搏動，在清創術中切除失活組織時，沒有新鮮血自血管流出（無血供）；失活組織失去正常感覺（皮膚痛、觸痛）及運動功能（腸管蠕動）等（無感覺及運動功能）。

壞死的類型

（1）凝固性壞死壞死組織因為失水變乾、蛋白質凝固，而變為灰白色或黃白色比較乾燥結實的凝固體，故稱為凝固性壞死（coagulativenecrosis）。凝固性壞死常見於心、腎、脾等器官的缺血性壞死—梗死。壞死灶與健康組織分界明顯。光鏡下可見組織結構的輪廓。如腎的貧血性梗死早期，腎小球及腎小管的細胞已呈壞死改變，但腎小球、腎小管及血管等輪廓仍可辨認。

乾酪樣壞死（caseousnecrosis）是凝固性壞死的特殊類型。主要見於由結核桿菌引起的壞死，是凝固性壞死的一種特殊類型。乾酪樣壞死組織分解比較徹底，因而光鏡下不見組織輪廓只見一些紅染的無結構顆粒物質。由於組織分解較徹底，加上含有較多的脂質（主要來自結核桿菌及中性粒細胞），因而壞死組織略帶黃*色，質軟，狀似乾酪，故稱乾酪樣壞死。

（2）液化性壞死有些組織壞死後被酶分解成液體狀態，並可形成壞死囊腔稱為液化性壞死（liquefactivenecrosis）。液化性壞死主要發生在含蛋白少脂質多（如腦）或產生蛋白酶多（如胰腺）的組織。發生在腦組織的液化性壞死又稱為腦軟化。化膿性炎症滲出的中性粒細胞能產生大量蛋白水解酶，將壞死組織溶解而發生液化性壞死。

脂肪壞死（fatnecrosis）也屬於液化性壞死，分為酶解性和外傷性兩種。前者常見於急性胰腺炎時。外傷性脂肪壞死則大多見於乳房，此時受損傷的脂肪細胞破裂，脂滴外逸，並常在乳房內形成腫塊，光鏡下可見其中含有大量吞噬脂滴的巨噬細胞（泡沫細胞）和多核異物巨細胞。

（3)纖維素樣壞死纖維素樣壞死（fibrinoidnecrosis）是發生在間質、膠原纖維和小血管壁的一種壞死。光鏡下，病變部位的組織結構消失，變為境界不甚清晰的顆粒狀、小條或小塊狀無結構物質，呈強嗜酸性，似纖維蛋白，有時纖維蛋白染色呈陽性，故稱此為纖維蛋白樣壞死。

以往誤認為上述病變是一種可逆性改變，稱為纖維素樣變性（fibrinoiddegeneration），並且沿用至今。纖維素樣壞死常見於急性風濕病、系統性紅斑狼瘡、腎小球腎炎等過敏反應性疾病。

4)壞疽組織壞死後因繼發腐敗菌的感染和其他因素的影響而呈現黑色、暗綠色等特殊形態改變，稱為壞疽（gangrene）。

壞死組織經腐敗菌分解產生硫化氫，後者與血紅蛋白中分解出來的鐵相結合形成硫化鐵，使壞死組織呈黑色。壞疽分為以下三種類型：

乾性壞疽（drygangrene）大多見於四肢末端，例如動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎和凍傷等疾患時。此時動脈受阻而靜脈回流通暢，故壞死組織的水分少，再加上體表水分易於蒸發，致使病變部位乾固皺縮，呈黑褐色，與周圍健康組織之間有明顯的分界線。由於壞死組織比較乾燥，因此腐敗菌感染一般較輕。

濕性壞疽（wetgangrene）濕性壞疽多發生於與外界相通的內臟（腸、子宮、肺等），也可見於四肢（伴有淤血水腫時）。

此時由於壞死組織含水分較多，故腐敗菌感染嚴重，局部明顯腫脹，呈暗綠色或污黑色。腐敗菌分解蛋白質，產生吲哚、糞臭素等，造成惡臭。由於病變發展較快，炎症比較瀰漫，故壞死組織與健康組織間無明顯分界線。

同時組織壞死腐敗所產生的毒性產物及細菌毒素被吸收後，可引起全身中毒症狀，甚至可發生中毒性休克而死亡。常見的濕性壞疽有壞疽性闌尾炎、腸壞疽、肺壞疽及產後壞疽性子宮內膜炎等。

氣性壞疽（gasgangrene）為濕性壞疽的一種特殊類型，主要見於嚴重的深達肌肉的開放性創傷併合並產氣莢膜桿菌等厭氧菌感染時。細菌分解壞死組織時產生大量氣體，使壞死組織內含大量氣泡，按之有“捻發”音。氣性壞疽病變發展迅速，中毒症狀明顯，後果嚴重，需緊急處理。

壞死的結局

（1）溶解吸收較小的壞死灶可由來自壞死組織本身和中性粒細胞釋放的蛋白水解酶將壞死物質進一步分解液化，然後由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片則由巨噬細胞加以吞噬消化，留下的組織缺損，則由細胞再生或肉芽組織予以修復。

（2）分離排出較大壞死灶不易完全吸收，其周圍發生炎症反應，白細胞釋放蛋白水解酶，加速壞死邊緣壞死組織的溶解吸收，使壞死灶與健康組織分離。

壞死灶如位於皮膚或黏膜，脫落後形成缺損。局限在表皮和黏膜層的淺表缺損，稱為糜爛（erosion）；深達皮下和黏膜下的缺損稱為潰瘍（ulcer）。腎、肺等內臟器官壞死組織液化後可經相應管道（輸尿管、氣管）排出，留下空腔，成為空洞（cavity）。

深部組織壞死後形成開口於皮膚或黏膜的盲性管道，稱為竇道(sinus)。體表與空腔器官之間或空腔器官與空腔器官之間兩端開口的病理性通道稱為瘺管(fistula)。

（3）機化壞死組織如不能完全溶解吸收或分離排出，則由周圍組織的新生毛細血管和纖維母細胞等組成肉芽組織長入並逐漸將其取代，最後變成瘢痕組織。

這種由新生肉芽組織取代壞死組織或其他異常物質（如血栓等）的過程稱為機化（organization）。

（4）包繞、鈣化壞死組織範圍較大，或壞死組織難以溶解吸收，或不能完全機化，則由周圍新生結締組織加以包圍，稱為包裹(encapsulation)。壞死組織可繼發營養不良性鈣化，大量鈣鹽沉積在壞死組織中，如乾酪樣壞死的鈣化。