注射用重組改構人腫瘤壞死因子，適應症為本品與NP、MVP化療方案聯合，可試用於經其他方法治療無效或復發的晚期非小細胞肺癌患者。本品與BACOP化療方案聯合，可試用於經化療或其他方法治療無效的晚期非霍奇金氏淋巴瘤患者。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用重組改構人腫瘤壞死因子
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：其他抗腫瘤藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,
成份
重組改構人腫瘤壞死因子
性狀
白色或微黃色疏鬆體
適應症
本品與NP、MVP化療方案聯合，可試用於經其他方法治療無效或復發的晚期非小細胞肺癌患者。
本品與BACOP化療方案聯合，可試用於經化療或其他方法治療無效的晚期非霍奇金氏淋巴瘤患者。
本品與BACOP化療方案聯合，可試用於經化療或其他方法治療無效的晚期非霍奇金氏淋巴瘤患者。
規格
500萬IU / 瓶
用法用量
與上述化療方案聯合使用，每周的第3－7天用藥，劑量為60－90萬單位/m2，用生理鹽水稀釋至20ml，5－8分鐘內恆速靜脈推注。
不良反應
在本品的臨床研究中，先後共有約450例受試者接受了本品的治療，試驗中，本品短療程套用的近期不良反應主要表現為發熱、感冒樣症狀、注射局部疼痛、局部紅腫硬結、骨肌肉樣疼痛，發生率在80%左右。4例受試者因發熱不能耐受而終止治療。出現上述不良反應時，可採取相應的對症治療措施。
天然腫瘤壞死因子為多效應細胞因子(見上述藥理作用)，改構後其性質和特點又可能會發生較複雜的變化，由此可能對造血系統、免疫系統及神經系統等產生不良反應和長期後續效應，特別是對某些腫瘤可能具有潛在的促進作用，以及發生與自身免疫性相關的疾病等，因此對本品可能發生的遠期和潛在不良反應需給予密切關注。
天然腫瘤壞死因子為多效應細胞因子(見上述藥理作用)，改構後其性質和特點又可能會發生較複雜的變化，由此可能對造血系統、免疫系統及神經系統等產生不良反應和長期後續效應，特別是對某些腫瘤可能具有潛在的促進作用，以及發生與自身免疫性相關的疾病等，因此對本品可能發生的遠期和潛在不良反應需給予密切關注。
禁忌
1.對本品所含成份過敏者禁用。
2.嚴重肝腎功能、心肺功能異常者禁用。
3.患有其他嚴重疾患不能耐受本品不良反應者禁用。
2.嚴重肝腎功能、心肺功能異常者禁用。
3.患有其他嚴重疾患不能耐受本品不良反應者禁用。
注意事項
1.鑒於天然TNF對不同腫瘤細胞的作用不同（對於部分腫瘤細胞具有促進生長的作用），而本品與天然TNF具有結構和生物學功能的相似性，所以為保證本品治療效果及避免不良後果（加速腫瘤進展），必須在上述適應症範圍內謹慎套用本品，不得隨意擴大適應症。
2.本品必須在三甲醫院內並在有經驗的臨床醫師指導下使用。
3.過敏體質，特別是對肽類藥品或生物製品有過敏史者慎用。
4.靜脈給藥時及給藥後2小時內，醫護人員應嚴密觀察患者，如出現不良反應，可給予對症處理。
5.由於本品的某些潛在不良反應尚無試驗資料加以證實或排除，因此，在使用本品期間，應密切觀察肝腎功能、血液系統、循環系統、呼吸系統等的變化，如發現異常，應及時停藥。
6.藥瓶如有裂縫、破損者不能使用。藥品溶解後應為透明液體，如有混濁、沉澱和不溶物等現象，則不能使用。藥物溶解後應一次用完，不可多次使用。
2.本品必須在三甲醫院內並在有經驗的臨床醫師指導下使用。
3.過敏體質，特別是對肽類藥品或生物製品有過敏史者慎用。
4.靜脈給藥時及給藥後2小時內，醫護人員應嚴密觀察患者，如出現不良反應，可給予對症處理。
5.由於本品的某些潛在不良反應尚無試驗資料加以證實或排除，因此，在使用本品期間，應密切觀察肝腎功能、血液系統、循環系統、呼吸系統等的變化，如發現異常，應及時停藥。
6.藥瓶如有裂縫、破損者不能使用。藥品溶解後應為透明液體，如有混濁、沉澱和不溶物等現象，則不能使用。藥物溶解後應一次用完，不可多次使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
由於缺乏本品在孕婦和哺乳期婦女使用的經驗，因此除非在病情特別需要時，應避免使用。
兒童用藥
由於缺乏本品在兒童使用的經驗，因此除非在病情特別需要時，應避免使用。
老年用藥
由於老年患者肝腎功能有所減退，而本品的藥代動力學特點尚不明確，同時目前尚缺乏本品在老年患者使用的經驗，因此，老年患者應慎用。
藥物相互作用
尚不明確。
臨床試驗
國外曾進行了天然TNF的臨床研究，研究結果表明天然TNFα全身給藥可產生低血壓、寒戰、心動過速等不良反應，令患者難以耐受，限制了其臨床治療的用藥劑量，因此全身給藥的天然TNFα尚未在任何一國上市。近年來國際上有關TNF的臨床研究主要集中在採用局部給藥方式（如肢體灌注、腔內灌注、瘤體局部注射等），且與化療藥或其它細胞因子類藥物合用，探索對於某些難治性腫瘤的治療作用。關於改構TNF的臨床研究，國外鮮有報導。
由軍事醫學科學院附屬307醫院負責組織進行了本品的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。Ⅰ期臨床耐受性試驗結果提示，本品靜脈注射用量在低於每人每天100萬單位/m2的情況下，患者有較好的耐受性，不良反應主要表現為發熱、寒戰，其他包括頭暈頭痛、乏力等，因此推薦Ⅱ期臨床研究用藥劑量為每人每天60－90萬單位/m2。
由軍事醫學科學院附屬307醫院組織進行了本品Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，觀察了單用本品對多種腫瘤的療效和安全性。其中，本品單藥治療多種惡性腫瘤的320例臨床研究中，提示本品單獨對惡性淋巴瘤、惡性胸腹水以及肺癌可能有效。在此基礎上進行了本品與化療藥聯合套用的臨床研究，針對惡性淋巴瘤和肺癌進行了療效觀察。結果，惡性淋巴瘤化療聯合套用本品的51例受試者中，CR14例、PR30例，單純套用常規化療的31例中，CR6例、PR11例，顯示本品對化療療效的提高。但由於並未區分霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，而兩者本身對化療反應有區別，以及初、復治病例未分別評價，因此其療效的提高對評價本品在惡性淋巴瘤治療中的意義尚有待確認。在肺癌化療聯合套用本品的44例受試者中，取得 PR14例，單純化療組25例中，取得PR4例，由於病例數較少，所涉及病例既往治療情況複雜，因此尚難以評價本品在肺癌治療中的作用。
補充進行的Ⅲ期臨床研究仍由軍事醫學科學院附屬307醫院牽頭進行。本次臨床試驗目的為評價與化療聯合靜脈注射本品的抗腫瘤客觀療效，進一步評價本品的不良反應。本試驗共完成復治的非霍奇金氏淋巴瘤88例，其中化療聯合本品試驗組58例，單純化療對照組29例。結果，試驗組CR12例、PR27例，對照組CR2例、PR8例，經統計學處理，兩組差異有統計學意義。本試驗同時完成復治的非小細胞肺癌70例，其中化療聯合本品試驗組45例，單純化療對照組25例。結果，試驗組CR1例、PR13例，對照組PR2例，經統計學處理，兩組差異有統計學意義。補充的臨床研究結果初步提示，在復治的非霍奇金氏淋巴瘤和非小細胞肺癌患者，化療時聯合套用本品的近期療效與不加用本品相比，完全緩解和部分緩解例數均有所提升，表現出一定的對化療近期治療效果的提高。
雖然上述臨床研究結果已顯示出本品可在一定程度上提高化療的近期治療效果，但這種提高對於非小細胞肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤患者的遠期治療價值，在短期的臨床觀察中，尚難以確認。綜合考慮肺癌和惡性淋巴瘤治療的現狀和本品的作用特點，本品的遠期效果更值得關注，如緩解期、進展時間、中位生存時間等，但目前尚無試驗資料證實本品在此方面的作用。
自Ⅰ期臨床研究開始，先後共有約500餘例受試者接受了本品的治療，試驗中，主要不良反應表現為發熱、寒戰，發生率在50%左右。其他不良反應包括血壓變化、乏力、頭暈頭痛、關節酸痛、骨骼肌痛、噁心嘔吐、白細胞減少、血小板下降、血紅蛋白下降、肝功能異常等。試驗中，未見因不良反應停藥者。由上述結果分析，本品短療程套用的近期不良反應較明確。但由於本品為具有多種生理效應的細胞因子，改構後其性質特點又可能發生較複雜的變化，因此對於本品遠期的和潛在的不良反應尚有一定的擔憂，但目前尚無此方面的試驗數據。
由軍事醫學科學院附屬307醫院負責組織進行了本品的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。Ⅰ期臨床耐受性試驗結果提示，本品靜脈注射用量在低於每人每天100萬單位/m2的情況下，患者有較好的耐受性，不良反應主要表現為發熱、寒戰，其他包括頭暈頭痛、乏力等，因此推薦Ⅱ期臨床研究用藥劑量為每人每天60－90萬單位/m2。
由軍事醫學科學院附屬307醫院組織進行了本品Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，觀察了單用本品對多種腫瘤的療效和安全性。其中，本品單藥治療多種惡性腫瘤的320例臨床研究中，提示本品單獨對惡性淋巴瘤、惡性胸腹水以及肺癌可能有效。在此基礎上進行了本品與化療藥聯合套用的臨床研究，針對惡性淋巴瘤和肺癌進行了療效觀察。結果，惡性淋巴瘤化療聯合套用本品的51例受試者中，CR14例、PR30例，單純套用常規化療的31例中，CR6例、PR11例，顯示本品對化療療效的提高。但由於並未區分霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，而兩者本身對化療反應有區別，以及初、復治病例未分別評價，因此其療效的提高對評價本品在惡性淋巴瘤治療中的意義尚有待確認。在肺癌化療聯合套用本品的44例受試者中，取得 PR14例，單純化療組25例中，取得PR4例，由於病例數較少，所涉及病例既往治療情況複雜，因此尚難以評價本品在肺癌治療中的作用。
補充進行的Ⅲ期臨床研究仍由軍事醫學科學院附屬307醫院牽頭進行。本次臨床試驗目的為評價與化療聯合靜脈注射本品的抗腫瘤客觀療效，進一步評價本品的不良反應。本試驗共完成復治的非霍奇金氏淋巴瘤88例，其中化療聯合本品試驗組58例，單純化療對照組29例。結果，試驗組CR12例、PR27例，對照組CR2例、PR8例，經統計學處理，兩組差異有統計學意義。本試驗同時完成復治的非小細胞肺癌70例，其中化療聯合本品試驗組45例，單純化療對照組25例。結果，試驗組CR1例、PR13例，對照組PR2例，經統計學處理，兩組差異有統計學意義。補充的臨床研究結果初步提示，在復治的非霍奇金氏淋巴瘤和非小細胞肺癌患者，化療時聯合套用本品的近期療效與不加用本品相比，完全緩解和部分緩解例數均有所提升，表現出一定的對化療近期治療效果的提高。
雖然上述臨床研究結果已顯示出本品可在一定程度上提高化療的近期治療效果，但這種提高對於非小細胞肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤患者的遠期治療價值，在短期的臨床觀察中，尚難以確認。綜合考慮肺癌和惡性淋巴瘤治療的現狀和本品的作用特點，本品的遠期效果更值得關注，如緩解期、進展時間、中位生存時間等，但目前尚無試驗資料證實本品在此方面的作用。
自Ⅰ期臨床研究開始，先後共有約500餘例受試者接受了本品的治療，試驗中，主要不良反應表現為發熱、寒戰，發生率在50%左右。其他不良反應包括血壓變化、乏力、頭暈頭痛、關節酸痛、骨骼肌痛、噁心嘔吐、白細胞減少、血小板下降、血紅蛋白下降、肝功能異常等。試驗中，未見因不良反應停藥者。由上述結果分析，本品短療程套用的近期不良反應較明確。但由於本品為具有多種生理效應的細胞因子，改構後其性質特點又可能發生較複雜的變化，因此對於本品遠期的和潛在的不良反應尚有一定的擔憂，但目前尚無此方面的試驗數據。
藥理毒理
藥理作用
本品為注射用重組改構人腫瘤壞死因子，是天然腫瘤壞死因子(TNF)α經結構改造後得到的一種衍生物。天然TNFα是單核/巨噬細胞分泌的細胞因子，其生物學功能複雜，至今尚不完全清楚，其中包括可以引起部分腫瘤血管出血性壞死，直接引起細胞死亡，調節免疫功能，誘導惡液質等。另有報導，TNFα對某些腫瘤細胞（如成骨肉瘤、卵巢癌）的生長有促進作用。
本品與天然TNFα具有相似的結構和抗腫瘤活性，但鑒於目前缺少有關改構TNFα作用機制方面的基礎研究資料，因此尚不清楚其與天然TNFα的生物學活性的一致性如何。
毒理研究
重複給藥毒性試驗
恆河猴連續30天靜脈注射本品，給藥劑量分別為9.3×107和9.3×106IU/m2/天（按體表面積折算，分別約相當於推薦臨床劑量的150倍和15倍）。給藥結束時，高劑量組動物心率加快，血壓下降，1/4動物心電圖出現T波倒置。血液學檢查顯示，給藥組動物出現血小板計數下降，高劑量組還出現白細胞計數下降和凝血時間延長。血液生化學檢查顯示，給藥組動物鹼性磷酸酶活力升高，血糖、總蛋白和白蛋白下降，高劑量組還出現尿素氮含量升高。病理組織學檢查結果顯示高劑量組1/3動物出現骨髓成分輕度減少。
SD大鼠連續30天腹腔注射本品，給藥劑量分別為6.25×107、3.12×107和1.56×107 IU/m2/天（按體表面積折算，分別約相當於推薦臨床劑量的100、50和25倍），給藥結束時中、高劑量組動物出現肝細胞輕度瀰漫性顆粒樣變性，停藥30天后基本恢復正常。
Beagle犬連續90天靜脈注射本品，給藥劑量分別為3.1×107和3.1×106 IU/m2/天（按體表面積折算，分別約相當於推薦臨床劑量的50和5倍），動物沒有出現明顯與本品有關的毒性反應。
遺傳毒性
本品鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓多染紅細胞微核試驗結果均為陰性。
本品為注射用重組改構人腫瘤壞死因子，是天然腫瘤壞死因子(TNF)α經結構改造後得到的一種衍生物。天然TNFα是單核/巨噬細胞分泌的細胞因子，其生物學功能複雜，至今尚不完全清楚，其中包括可以引起部分腫瘤血管出血性壞死，直接引起細胞死亡，調節免疫功能，誘導惡液質等。另有報導，TNFα對某些腫瘤細胞（如成骨肉瘤、卵巢癌）的生長有促進作用。
本品與天然TNFα具有相似的結構和抗腫瘤活性，但鑒於目前缺少有關改構TNFα作用機制方面的基礎研究資料，因此尚不清楚其與天然TNFα的生物學活性的一致性如何。
毒理研究
重複給藥毒性試驗
恆河猴連續30天靜脈注射本品，給藥劑量分別為9.3×107和9.3×106IU/m2/天（按體表面積折算，分別約相當於推薦臨床劑量的150倍和15倍）。給藥結束時，高劑量組動物心率加快，血壓下降，1/4動物心電圖出現T波倒置。血液學檢查顯示，給藥組動物出現血小板計數下降，高劑量組還出現白細胞計數下降和凝血時間延長。血液生化學檢查顯示，給藥組動物鹼性磷酸酶活力升高，血糖、總蛋白和白蛋白下降，高劑量組還出現尿素氮含量升高。病理組織學檢查結果顯示高劑量組1/3動物出現骨髓成分輕度減少。
SD大鼠連續30天腹腔注射本品，給藥劑量分別為6.25×107、3.12×107和1.56×107 IU/m2/天（按體表面積折算，分別約相當於推薦臨床劑量的100、50和25倍），給藥結束時中、高劑量組動物出現肝細胞輕度瀰漫性顆粒樣變性，停藥30天后基本恢復正常。
Beagle犬連續90天靜脈注射本品，給藥劑量分別為3.1×107和3.1×106 IU/m2/天（按體表面積折算，分別約相當於推薦臨床劑量的50和5倍），動物沒有出現明顯與本品有關的毒性反應。
遺傳毒性
本品鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓多染紅細胞微核試驗結果均為陰性。
藥代動力學
共進行了12例腫瘤患者的人體藥代動力學研究：腫瘤患者在5分鐘內靜脈勻速推注不同劑量的本品，採用ELISA方法測定血漿中的藥物濃度。其中劑量為6×105單位/m2的3名受試者在各時間點均未檢測到血漿中的藥物；在1×106單位/m2劑量組的9名受試者測定結果顯示，在給藥5分鐘之內血藥濃度較高，但個體差異較大，有5例受試者血藥濃度在1.13-10.91pg/m1之間，而另外4例受試者則峰濃度較低，在0.433-0.638pg/m1之間。其後血藥濃度下降迅速，個體差異同樣較大，最短8分鐘後即檢測不到血漿中的藥物、最長8－9小時後仍可檢測出微量的藥物。
貯藏
2-8℃避光保存
包裝
2ml西林瓶，2瓶/盒
有效期
暫定24個月
