重組改構人腫瘤壞死因子

注射用重組改構人腫瘤壞死因子屬粉針劑。本品與CAP化療方案聯合試用於經其他方法治療無效或復發的晚期非小細胞肺癌患者。

基本介紹

• 中文名：重組改構人腫瘤壞死因子
• 外文名：Injection of Recombinant Mutant Human Tumor Necrosis Factor
• 藥理作用：改構重組人腫瘤壞死因子
• 給藥劑量：20～400萬U/kg

藥理作用

本品為肌肉注射用改構重組人腫瘤壞死因子，是天然腫瘤壞死因子α（TNFα）經結構改造後得到的TNFα衍生物。天然TNFα是單核/巨噬細胞分泌的細胞因子，其生物學功能複雜，至今尚不完全清楚，其中包括可以引起部分腫瘤血管出血性壞死，直接引起細胞死亡，調節免疫功能，誘導惡液質等。另有報導，TNFα對某些腫瘤細胞如成骨肉瘤、卵巢癌促進生長的作用。

鑒於天然TNFα的作用廣泛，且目前尚缺少有關該改構TNFα的作用機制方面的基礎研究資料，因此尚不清楚其與天然TNFα的生物學活性的一致性如何。

毒理研究

毒性試驗

恆河猴連續60天肌肉注射本品，給藥劑量為20～400萬U/kg. D。給藥結束時，部分動物出現會陰和眼臉水腫。主要器官病理組織學檢查結果顯示部分動物肝臟和結腸黏膜下出現炎症細胞浸潤；注射部位橫紋肌個別纖維壞死、間質慢性炎症；部分給藥動物出現原因不明的腦組織膠質細胞增生。恢復期結束時上述症狀消失。此外，動物給予本品15～30天時，體內抗體的水平達到高峰。

Beagle犬連續1個月肌肉注射本品，給藥劑量為20～400萬U/kg. D。僅給藥結束時可見部分給藥動物腎臟出現上皮細胞濁腫和肉芽腫樣炎性改變，恢復期結束時上述症狀消失。

SD大鼠連續1個月肌肉注射本品，給藥劑量為20～400萬U/kg. D。給藥結束時，主要器官病理組織學檢查可見部分給藥動物出現無劑量依賴性的肝臟點狀壞死，間質性肺炎和間質性腎炎。目前尚不能排除以上病變與用藥有關。此外，部分動物出現原因不明的腦組織膠質細胞增生。恢復期結束時除部分動物仍可見肝臟點狀壞死外，其餘病變基本恢復正常。

遺傳毒性

本品鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和NIH小鼠骨髓多染紅細胞微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性試驗

Wistar大鼠分別於妊娠第6-15天肌肉注射本品2、10和20ug/kg. d，除母鼠在孕期中體重增長明顯低於對照組外，胎鼠成活率、體重和骨骼發育均未見明顯異常。

藥代動力學

本品共進行了7例腫瘤患者的人體藥代動力學研究，採用美國R&G Systems公司ELISA藥盒檢測血藥濃度。其中只有3名男性腫瘤患者，於肌肉注射本品後檢測到了血藥濃度。結果顯示，肌肉注射後0.25小時的血藥濃度均為0，兩例病人注射後1小時可看到峰濃度，但都很低（分別為18.33pg/ml和24.39pg/ml），另一例受試者則只有在注射後1-3小時三個時間點可檢測到，最高濃度為2.53pg/ml。有關本品的藥代動力學特徵尚有待進一步的研究。

臨床研究

國外曾進行了天然TNF的臨床研究，研究結果表明天然TNFα全身給藥可產生低血壓、寒戰、心動過速等不良反應，令患者難以耐受，限制了其臨床治療的用藥劑量，因此全身給藥的天然TNFα尚未在任何一國上市。近年來國際上有關TNF的臨床研究主要集中在採用局部給藥方式（如肢體灌注、腔內灌注、瘤體局部注射等），且與化療藥或其它細胞因子類藥物合用，探索對於某些難治性腫瘤的治療作用。關於改構TNF的臨床研究，國外鮮有報導。

由華西醫科大學第一附屬醫院臨術藥理基地作為臨床研究負責單位組織進行的有229名受試者參加的本品II期臨床研究，考察了本品與化療聯合套用對多種惡性腫瘤的的差異，並觀察了單用本品對多種腫瘤的療效和安全性，該臨床研究的目的是篩選可能有效的瘤種，以期對III期臨床研究提供適應症選擇的依據。試驗中有95例患者接受本品與化療的聯合套用，95例患者接受了單純化療，39便患者接受了單純本品的治療。結果顯示，單獨套用本品表現出有一定療效的瘤種有消化道腫瘤和頭頸部腫瘤；在與化療聯合套用時，僅在肺癌表現出右能優於單獨化療的療效。

相同臨床基地組織進行的III期臨床研究，主要針對非小細胞肺癌進行了與化療聯合套用的臨床研究。該研究共完成了121例，其中試驗組90例，對照組31例。按照初治和復治進行分層，結果，初治病例42：13例（試驗組：對照組），取得療效病例（CR+PR）試驗組22例，對照組5例，經統計學處理，差異無統計學意義。復治病例48：18例，取得療效病例試驗組16例，對照組1例，差異有統計學意義（P=0.0474）。結果初步提示，在復治的非小細胞肺癌患者，化療時聯合套用本品，可能對患者帶來一些益處；但由於臨床研究病例數較少，其復治病例既往治療情況複雜，未觀察病人生存率等指標，因此尚無法對這種益處給予確切的結論。III期臨床研究中，還針對消化道腫瘤、頭頸部腫瘤、泌尿系統腫瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等進行了療效觀察，目前的結果尚不能提示本品與化療聯合使用可給上述瘤種患者帶來益處。

本品的I、II、III期臨床研究中，共有超過450例受試者接受了本品的治療，試驗中發現的主要不良反應表現為發熱、感冒樣症狀、注射局部疼痛、局部紅腫硬結、骨肌肉疼痛，發生率在80%左右。試驗中共有6例受試者因不良反應退出研究（4例為發熱，2例為化療所致的嚴重骨髓抑制和阿黴素所致心臟毒性）。

適應症

本品與CAP化療方案聯合試用於經其他方法治療無效或復發的晚期非小細胞肺癌患者。

用法用量

僅可與CAP化療方案使用。每支用2ml注射用水溶解，肌肉注射，每次400萬U/M2，第1-7天及第11-17天每天用藥一次，21天為一個療程，可試用兩個療程。如無較明顯效果，建議停止繼續使用。

不良反應

在本品的臨床研究中，先後共有約450例受試者接受了本品的治療，試驗中，本品短療程套用的近期不良反應主要表現為發熱、感冒樣症狀，注射局部疼痛、局部紅腫硬結、骨肌肉疼痛，發生率在80%左右。4例受試者因發熱不能耐受而中止治療。出現上述不良反應時，可採取相應的對症治療措施。

天然腫瘤壞死因子為多效應細胞因子（見上述藥理作用），改構後其性質和特點又可能會發生較複雜的變化，由此可能對造血系統、免疫系統及神經系統等產生不良反應和長期後續效應，特別對某些腫瘤可能具有有潛在的促進作用，發及發生與自身免疫性相關的疾病等，因此對本品可能發生的遠期和潛在不良反應需給予密切關注。

【禁忌症】

1、 對本品所含成分為敏者禁用。

2、 患有其他嚴重疾患不能耐受本品不良反應者禁用。

注意事項

1、 鑒於天然TNF對不同腫瘤細胞的作用不同（對於部分腫瘤細胞具有促進生長的作用），而本品與天然TNF具有結構和生物學功能相似性，所以為保證本品治療效果及避免不奶後果（加速腫瘤進展），必須在述適應症範圍內謹慎套用本品，不得隨意擴大適應症。

2、 本品必須在三甲醫院內並在有經驗的臨床醫師指導下使用。

3、 過敏體質，特別是對肽類藥品或生物製品有過敏史者慎用。

4、 由於本品的某些潛在不良反應尚無試驗資料加以證實或排除，因此，在使用本品期間，應密切觀察肝腎功能、血液系統、神經系統的變化，如發現異常，應及時停藥。

5、 藥瓶如有裂縫、破損者不能使用。藥品溶解後應為透明液體，如有混濁、沉澱和不溶物等現象，則不能使用，藥品溶解後應一次用完，不可多次使用。

【孕婦哺乳期限婦女】

動物試驗結果顯示，本品可使孕婦期大鼠的體重增長緩慢，但對胎鼠的成活率、體重和骨骼發育無明顯影響。

由於缺乏本品在孕婦和哺乳期婦女使用的經驗，因此除非在病情特別需要時，應避免使用

【兒童用藥】由於缺乏本品在兒童使用的經驗，因此除非在病情特別需要時，應避免使用。

【老年患者】

由於老年患者肝腎功能有所減退，而本品的藥代動力學特點尚不明確，同時目前尚缺乏本品在老年患者使用的經驗，因此，老年患者應慎用。

【藥物相互作用】尚不明確。

其他信息

【規格】500萬IU/瓶

【貯藏】2-8℃避光保存

【包裝】2ml西林瓶裝 1瓶/盒

【有效期】暫定2年

【批准文號】國藥準字S20030065

【生產企業】上海賽達生物藥業有限公司