《基於網路的藥物－靶標相互作用預測的模型研究》是依託清華大學，由曾堅陽擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於網路的藥物－靶標相互作用預測的模型研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：曾堅陽
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
隨著高通量實驗數據測量技術的進步和系統生物學的發展，基於網路的藥物－靶標相互作用預測方法逐漸成為藥物重新定位和藥物開發的一個新模式。本項目研究該新興領域若干尚未解決的技術難題。首先，為了描述多維的藥物－靶標相互作用關係，本項目提出基於局限型波茲曼模型的網路預測模型。其次，為了系統地整合不同平台的大規模數據，本項目提出採用多模式深度信念網模型來捕捉藥物－靶標之間的深層次關係。此外，為了有效地將已知的分子結構信息結合到藥物－靶標相互作用網路中，本項目提出改進的深度學習算法來尋找藥物的新用途。最後，為了解決針對多個靶標的藥物重新定位問題，本項目提出基於圖分割的方法來預測未知的藥物－靶標相互作用。本項目有關藥物－靶標相互作用網路模型的研究能夠大力促進藥物重新定位和藥物開發的發展。
結題摘要
藥物開發是一個極其昂貴、耗時且成功率低的過程。近年來高通量實驗數據的增加與系統生物學的發展帶動了基於網路的藥物-靶標相互作用預測方法的湧現。我們針對該領域的多個技術難點提出新的解決方案，包括：（1）如何設計在多維網路下的基於藥物-靶標相互作用預測；（2）如何整合多平台、大規模的藥物、靶標異構數據，並基於該異構數據進行系統的的藥物重定向功能預測。（3）如何利用已有的大規模小分子活性數據，來加速高通量小分子篩選。 首先，為了解決基於多維網路下的藥物-靶標相互作用預測問題。我們利用RBM對藥物-靶標的直接/間接相互作用以及藥物作用機制進行建模，提高了藥物-靶標互作的預測精度並提供了細化的藥物作用機理。 之後，我們構建了一個涵蓋靶點蛋白特徵、藥物特徵、藥物副作用、疾病之間相互作用或者關聯性的大規模異構網路。並先後設計了DTINet和NeoDTI兩個機器學習模型來對異構數據建模並進行藥物重定位功能預測。其中DTINet通過無監督學習異構網路特徵和有監督預測藥物-靶標相互作用的方法，顯著的提升了預測精度。NeoDTI則進一步將DTINet的無監督和有監督兩個步驟通過深度學習整合為一個端到端的學習過程，進一步提高了預測的準確性。 最後，我們研究了如何利用大規模小分子、蛋白質資料庫（ChEMBL、Uniprot）以及活性資料庫（BindingDB）訓練深度神經網路進行，從而進行更高效的高通量小分子篩選。同時，對該方法所以預測到的G蛋白偶聯受體（GPCRs）相互作用的化合物結果進行濕實驗的驗證，成功發現了五個能夠和三個GPCRs（GLP-1R,GCGR,VIPR）相互作用的化合物。 除此之外，我們還進行了一系列和靶點發現、藥物-靶點作用機理相關的研究，包括在基因組學層面上採用機器學習方法對染色體三維結構、RNA後轉錄調控、RNA翻譯過程進行預測和建模，以及在蛋白質結構解析層面上提出了一系列算法，這些計算方法對於分析靶點的動態作用原理和藥物-靶點相互作用機理可能提供幫助。
