《基於EGFR-TKI耐藥相關生物學網路發現新靶標及克服耐藥研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由彭暉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於EGFR-TKI耐藥相關生物學網路發現新靶標及克服耐藥研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：彭暉
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
TKI耐藥產生仍然是治療EGFR高表達腫瘤的主要臨床問題，通常發生在開始治療的第一年。國內外的多項克服耐藥的研究及相關臨床試驗已經啟動，但臨床試驗多數未觀察到人們期待的療效。本研究旨在以我們建立的EGFR耐藥細胞為基礎，通過組學研究得到的大量數據，構建以EGFR為核心的耐藥蛋白相互作用網路，理論預測和實驗結合，驗證耐藥網路中的關鍵節點蛋白（潛在靶標）的作用，同時從細胞、激酶、基因和蛋白水平及相關的信號通路等闡明EGFR耐藥的分子機制，上述兩方面研究相輔相成，有助於深入理解腫瘤耐藥是由多種相關基因及其調節蛋白組成的複雜病理網路所調控，具有重要理論意義；以發現耐藥相關的新功能蛋白為基礎，篩選靶向EGFR突變位點、全新骨架的先導化合物，同時觀察組合用藥對耐藥病理網路的干預和影響，為進一步克服EGFR耐藥的藥物開發、套用提供新的思路。
結題摘要
癌症是威脅人類健康的第一殺手，而臨床治療中由於多藥耐藥的出現，造成化療的失敗。因此，探究藥物產生耐藥性的原因和尋找有效的克服耐藥的藥物顯得尤為重要。眾所周知，人類多種常見癌症中均有EGFR高表達，其中包括我國高發的肝癌和卵巢癌，近年來分子靶向藥物EGFR-TKI和抗體開始試用於治療肝癌和卵巢癌，個別藥物取得了突破性進展，但是其潛在的耐藥問題值得我們關注。為了探討EGFR家族靶向藥的耐藥機制，我們首先誘導和建立了多株EGFR-TKI、抗體和聯合化療的耐藥細胞系，國內外未見報導，通過對這種臨床前細胞模型的研究，探索肝癌和卵巢癌治療中靶向藥可能的耐藥機制，從而尋找到一種能夠克服EGFR靶向藥耐藥的有效方法，為臨床上患者的耐藥治療提供線索。以上述誘導的耐藥細胞為基礎，通過組學研究得到的大量數據，首次構建以EGFR為核心的耐藥蛋白相互作用網路，理論預測和實驗結合，驗證了耐藥網路中的關鍵節點蛋白（潛在靶標）的作用，闡明了EGFR介導耐藥的分子機制，有助於深入理解腫瘤耐藥是由多種相關基因及其調節蛋白組成的複雜病理網路所調控，具有重要理論意義。EGFR-TKI多數為MDR-ABC藥物外排泵的底物或者競爭性抑制劑，TKI耐藥細胞中也多見MDR-ABC蛋白的上調，因此，我們繼續開展新型MDR抑制劑的研究。構建了可靠的MDR抑制劑藥效團模型，篩選並確定了一類MDR抑制劑的全新先導骨架，國內外未見報導，為進一步藥物開發套用提供了基礎；通過藥效團模型的資料庫篩選和活性評價，首次報導並證實了已上市的激酶抑制劑-Sorafenib具有MDR抑制劑的作用。相信隨著“老藥新用”模擬技術的不斷提高，必將推動至今仍未成藥的腫瘤耐藥逆轉劑的藥物研究發展。
