《基於蛋白質相互作用網路的廣譜抗病毒宿主靶標研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李非擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於蛋白質相互作用網路的廣譜抗病毒宿主靶標研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李非
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
以病毒蛋白為靶的抗病毒藥物面臨易產生耐藥等諸多問題，宿主分子靶向抗病毒不僅是解決病毒耐藥問題的重要策略，也使得開發廣譜抗病毒藥物成為可能。靶標辨識是宿主靶向廣譜抗病毒藥物研發的關鍵，但目前尚缺乏廣譜抗病毒藥物靶標辨識的理性方法。近年來，高通量實驗技術為從系統水平上建立宿主靶標分析方法奠定了基礎。本項目將完成以下內容：1、整合人蛋白質相互作用網路、病毒感染基因表達譜等高通量實驗數據，根據病毒感染模式劃分廣譜抗病毒譜系，2、通過構建、比較病毒-宿主相互蛋白作用網路，辨識潛在的廣譜抗病毒靶標。3、基於前期工作基礎選擇多種致病病毒為研究對象，通過宿主分子靶向體外抗病毒活性評價實驗的結果驗證和修正靶標辨識方法。本研究一方面為廣譜抗病毒藥物宿主靶標發現提供新的理論基礎和分析方法，另一方面為廣譜抗病毒藥物研發提供潛在的宿主靶標。
結題摘要
本項目按照“分析—預測—驗證”的模式，從病毒感染條件下宿主細胞反應高通量數據入手，對基因表達譜和蛋白質相互作用網路進行定量分析，研究宿主靶向抗病毒藥物發現中的關鍵技術問題。首先基於人類致病病毒感染的相關表達譜數據，從對宿主影響和藥物研發的角度，對現有人類致病病毒的分類進行了系統的數據回顧分析，完成宿主靶向的抗病毒譜系的構建工作。在分析過程中，提出了基於基因表達譜的激活子網辨識算法並申請獲得軟體著作權。隨後根據上述數據分析結果出發，辨識病毒感染規律並進行系統性比較，綜合感染過程相關性、網路共用節點、拓撲重要性、組織特異性等特徵，探索並建立宿主靶標廣譜抗病毒藥物的靶標辨識方法和藥物重定位發現方法，並完成實驗驗證。主要工作包括：（1）構建大範圍病毒-宿主分子相互作用網路圖譜。用病毒感染相關的表達譜數據對所構建的網路進行時-空約簡，得到特異相關的病毒感染激活子網。然後以相似模式的病毒簇為對象，辨識針對特定病毒感染模式的共用宿主靶標。（2）通過病毒-人類相互作用組學數據和miRNA靶標數據的整合分析，系統性發掘病毒蛋白靶標和miRNA靶向蛋白之間的關聯關係，發現病毒-宿主相互作用存在新的模式，這一機制可由病毒利用而產生更大的毒性和更有效的複製策略。（3）建立基於藥物-病毒網路的抗病毒藥物靶標發現策略。通過整合現有已知藥物的作用靶標數據、人-病毒相互作用數據、基因沉默實驗獲得的病毒依賴的宿主因子，構建了藥物-宿主分子-病毒多重複雜關聯網路。通過病毒感染和藥物共用靶的分布、藥物靶標和病毒靶標的網路距離分布、已知藥物對病毒靶標的覆蓋，預測了一種抗登革病毒藥物，通過實驗驗證了對感染細胞致CPE的影響具有統計顯著意義，還預測了一種抗EV71病毒藥物並完成細胞實驗驗證。（4）建立基於天然藥物-靶標網路的抗病毒藥物靶標發現策略。通過構建天然藥物成分-靶標-病毒複雜關聯網路，發現24種天然藥物成分在關聯網路中具有重要的拓撲性質，從而揭示其潛在具有較高的抗病毒效應。（5）建立基於疾病-藥物網路的抗病毒藥物重定位發現策略。利用已知藥物-靶標關係網路和表達譜印記方法，構建了藥物-病毒關聯網路，分析了這些藥物的抗病毒重定位可能性，得到了針對23種病毒的可能治療藥物。
