《計算機輔助極光激酶A和極光激酶B抑制劑的研究》是依託北京化工大學，由閻愛俠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：計算機輔助極光激酶A和極光激酶B抑制劑的研究
- 依託單位：北京化工大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：閻愛俠
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
極光激酶A和B是重要的抗癌藥物設計靶標，二者之間結構相似，但在人體的功能不同、在不同癌症中的過表達程度不盡相同。為更好地治癒不同的癌症，有必要尋找新的高活性高選擇性抑制劑，並研究其對極光激酶A和B的選擇性作用機理。本項目擬建立全面的極光激酶A和B抑制劑資料庫，採用自組織神經網路和支持向量機等算法分別建立抑制劑高活性與低活性分類模型、抑制劑活性定量預測模型。利用這些模型對ZINC、中藥資料庫等虛擬篩選；評價ADMET性質；進行化合物與極光激酶分子對接和動力學模擬；評價化合物骨架的新穎性；對以上得到的（高預測活性、良好ADMET性質、與極光激酶強相互作用、且有新型骨架）化合物進行活性測試。突破已有分子骨架，找到新型的高活性高選擇性的極光激酶抑制劑。通過對抑制劑子結構計算、骨架結構分類、抑制劑與極光激酶相互作用研究，闡明其對極光激酶A和B的選擇性作用機理，為基於極光激酶的抗癌藥物設計提供新思路。
結題摘要
本項目建立了全面的極光激酶抑制劑的生物活性資料庫。採用多種機器學習算法，系統全面地建立了一系列極光激酶抑制劑生物活性預測的模型，包括極光激酶A和B抑制劑的活性定性分類模型和定量預測模型，以及極光激酶A和B的選擇性抑制分類模型；採用分子形狀、靜電相似性篩選與極光激酶抑制劑活性預測的機器學習模型預測相結合的基於配體的虛擬篩選，對總數超過500萬個小分子的大型資料庫進行逐級漏斗式虛擬篩選，得到24個極光激酶的潛在高活性的苗頭化合物，經Mobility Shift Assay體外酶活實驗測試，發現六個新型的極光激酶抑制劑，其中三個雙效抑制劑（兩個化合物的抑制活性在納摩爾級別上），一個選擇性抑制極光激酶A的化合物，以及兩個選擇性抑制極光激酶B的化合物。本項目的研究成果對進一步基於極光激酶的藥物開發具有重要的意義。在此基礎上還完成了以下方面工作：抗癌藥物靶標人類表皮生長因子受體-1和受體-2、Polo樣激酶1（PLK1）及其抑制劑生物活性的計算預測研究；抗C型肝炎病毒藥物靶標NS3/4A蛋白酶及其抑制劑的計算預測研究；抗炎藥物靶標及其抑制劑活性的計算預測研究，包括人源5-脂氧合酶和膜結合型前列腺素E2合酶I型（mPGES-1）；抗愛滋病藥物靶標HIV-1 整合酶及其抑制劑活性的計算預測研究；抗瘧疾藥物靶標惡性瘧原蟲葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（PfG6PD）及二氫乳清酸脫氫酶（Pf DHODH）與其抑制劑活性的計算預測研究；抗病毒藥物靶標H1N1抑制劑，以及抗阿茲海默症靶標Beta 分泌酶（BACE1）抑制劑的生物活性計算預測研究；中藥寒熱屬性的分類預測研究。
