《基於代謝通路的藥物毒副作用的預測研究》是依託北京化工大學，由閻愛俠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於代謝通路的藥物毒副作用的預測研究
- 依託單位：北京化工大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：閻愛俠
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目擬建立基於BioPath生物化學反應數據的化合物及藥物的代謝通路檢索系統。該系統可以實現在生物化學通路上對化合物子結構檢索、骨架結構檢索、相似結構檢索、藥效團檢索、生物化學反應檢索、蛋白質相似性檢索，並查詢與給定化合物能發生相互作用的代謝酶，可以推測蛋白質靶標的可藥性，推測配體化合物的可藥性，查詢給定化合物的可能的生物化學反應合成途徑。化合物及藥物的代謝通路檢索系統為藥物設計、藥物作用機理和藥物毒副作用研究提供了一個信息全面、使用方便的資料庫工具。在此基礎上，本項目擬利用化合物及藥物的代謝通路檢索系統研究他汀類藥物產生肌肉毒性的作用機理，建立完整的與他汀類藥物及其在體內代謝密切相關的小分子及酶的代謝通路，尋找與他汀類藥物分子發生作用的關鍵酶，建立他汀類藥物分子與這些酶的相互作用模型，從而預測他汀類藥物毒副作用的產生機理。
結題摘要
本項目建立了基於BioPath生物化學反應數據的化合物及藥物的代謝通路檢索系統，可進行基於化合物及酶的生物化學反應的查詢。完成了代謝通路檢索系統中的小分子化合物的子結構檢索、骨架結構檢索、相似結構檢索等功能。再此基礎上完成了以下幾個方面的研究工作：（1）利用自組織神經網路、支持向量機、聚類分析等方法，選取與反應中心化學鍵的斷裂和生成相關的6個性質描述符，對代謝通路中水解酶催化的311個反應和氧化還原酶催化的651個反應進行了系統的分類研究，預測正確率均大於90%，研究結果與傳統的EC 分類系統一致。建立了完整的與他汀類藥物代謝密切相關的小分子及酶的代謝通路，研究了他汀類藥物與醯基輔酶A脫氫酶、6-磷酸葡糖糖脫氫酶、肌酸激酶、長鏈3-羥醯基輔酶A脫氫酶等重要酶之間的相互作用情況；（2）肌肉病變毒性和橫紋肌溶解毒性是他汀類藥物的少見卻比較嚴重的毒副作用，是他汀類藥物的研究熱點。我們收集了232個引起肌肉病變毒性、117個不引起肌肉病變毒性、186個引起橫紋肌溶解毒性以及117個不引起橫紋肌溶解毒性的化合物，利用自組織神經網路和支持向量機方法，基於化合物的物理化學性質描述符，分別對肌肉病變毒性和橫紋肌溶解毒性進行了預測，預測正確率均大於80%。採用三種基於機率的分類方法，建立了hERG鉀離子通道阻滯劑與非阻滯劑多個分類預測模型，這些模型具有良好的預測效果。（3）採用自組織神經網路方法，建立了3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A 還原酶（HGM-CoA還原酶）的底物和非底物的分類模型，所得到的模型具有較好的可靠性，可以用來進行大規模的虛擬篩選，尋找HMG-CoA還原酶的新型抑制劑。（4）此外，還利用神經網路、支持向量機、分子對接等多種計算方法，對多種生物活性進行了分類和定量預測研究，並取得了良好的預測效果，包括極光激酶抑制劑生物活性的預測研究，Src酪氨酸激酶抑制劑和非抑制劑的分類研究，乙醯膽鹼酯酶抑制劑與非抑制劑的分類研究，乙醯膽鹼酯酶抑制劑生物活性的預測研究，HIV-1整合酶抑制劑生物活性的預測研究，C型肝炎病毒聚合酶抑制劑的生物活性的預測研究，P型糖蛋白底物與非底物的預測研究，化合物及藥物腦血分配係數的定量預測，以及糖與甜味劑甜度的定量預測。
