《“副作用-通路-候選藥物”網路預測模型的建立及套用》是依託清華大學，由范雪梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：“副作用-通路-候選藥物”網路預測模型的建立及套用
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：范雪梅
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
藥物的毒副作用是藥物開發及套用面臨的嚴重問題，本項目擬通過複方藥物來克服，提出以下研究思路：通過藥物產生副作用的信號通路與靶點，篩選相關的潛在治療藥物，兩者組成複方藥物有望消除或減輕單一藥物的副作用。羅格列酮是臨床上治療2型糖尿病的有效藥物，但其存在水腫（進而可引起充血性心力衰竭）、貧血、肝毒性等副反應，威脅糖尿病患者生命。本項目通過網路藥理學分析建立副作用-通路-候選藥物的網路預測模型，篩選可以和羅格列酮組成複方藥物減輕其水腫副作用的潛在藥物；並採用2型糖尿病大鼠模型，通過經典藥效評價指標、定量代謝組學及相關基因定量分析，驗證和評價羅格列酮複方的藥效及對水腫副作用的改善程度；對網路藥理學數據和實驗數據進行整合分析，從整體（代謝輪廓譜）變化和特定靶點（生物標誌物）變化的角度探討羅格列酮複方克服水腫副作用的分子作用機理。本項目為以解決藥物副作用為目標的複方藥物研發提供了一種研究思路。
結題摘要
藥物副作用是新藥臨床試驗失敗的最主要原因之一，並且在臨床治療過程中引起一系列嚴重後果，因此減少藥物的副作用已經是藥物研發及臨床治療的重要內容。本課題以羅格列酮為研究對象，採用網路藥理學研究技術，對資料庫海量數據進行挖掘的同時結合靶點預測，建立“副作用-相關通路-候選藥物”預測模型，篩選可克服羅格列酮副作用的複方候選藥物。然後，結合實驗室研究，對預測所得複方進行篩選、最佳化、藥效驗證、評價及機制探討。 羅格列酮是治療2型糖尿病的有效藥物，但其具有誘發水腫、血容量增加、肝損傷等副作用。本研究首先運用網路藥理學預測羅格列酮副作用靶點，據此篩選出了可與羅格列酮配伍的治療藥物；然後對候選複方進行藥效學，篩選出最佳有效複方；並採用代謝組學方法及基因定量技術，探討了羅格列酮產生副作用及複方克服其副作用的機制。 採用SPF級SD大鼠，篩選羅格列酮致水腫等副作用的實驗劑量為300mg/kg，該劑量給藥可顯著降低大鼠HCT、ALB、ALD含量，並產生電解質紊亂，出現水腫等副作用。在此基礎上，考察了不同羅格列酮複方對單用羅格列酮導致副作用的改善作用，得到最佳有效複方。代謝組學研究結果表明羅格列酮主要是通過影響亞油酸通路及中9,12,13-TriHOME等代謝物及甘油磷脂通路中Lypso(15:0)等標誌物來發揮副作用；而最佳有效複方（RSGFY-L）則是通過影響亞油酸代謝通路中磷脂醯膽鹼及甘油磷脂代謝通路中溶血卵磷脂的含量來糾正羅格列酮產生的副作用。此外，通過實時螢光定量RT-PCR技術對腎組織中Jak/Stat通路中的4個重點基因Jak1、Jak2、Stat3和Stat4進行定量測定，發現Jak/Stat在羅格列酮複方克服其副作用過程中發揮重要調節作用。 綜上所述，本課題研究通過網路藥理學預測結合實驗室研究驗證，證實篩選得到的羅格列酮複方具有治療2-DM的療效，且副作用明顯得到改善，為後續新藥開發提供了一種具有開發價值的候選複方藥物；同時為解決藥物副作用的複方藥物開發、療效評價及機理研究探索一種可行的研究途徑，有望促進新藥研發及藥物分析的發展。
