《原癌基因Bmi-1調控腫瘤幹細胞自我更新的分子新機制》是依託中山大學，由宋立兵擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：原癌基因Bmi-1調控腫瘤幹細胞自我更新的分子新機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：宋立兵
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
前期證明原癌基因Bmi-1可通過抑制Ink4α/Arf基因而參與幹細胞的自我更新。但近期多篇文章報導在Ink4α/Arf位點缺失的腫瘤幹細胞中，下調Bmi-1仍可促進腫瘤幹細胞分化，這表明Bmi-1具有其它靶位點，但機制不清。我們前期證明Bmi-1直接作用於腫瘤抑制因子PTEN啟動子而上調AKT激酶活性；且上調Bmi-1可激活NFκB信號通路（JCI，2009；AJP，2010）。 我們進一步發現Bmi-1可激活與幹細胞自我更新密切相關的Wnt/β-catenin、Stat3通路及下調促分化相關microRNA （let-7,miR-145等）。因此我們將以Ink4α/Arf基因座缺失的神經膠質瘤細胞為模型，通過系列細胞生物學及分子生物學實驗並結合臨床標本，繼續探討Bmi-1與上述信號通路及microRNA的調控關係，深層次解析Bmi-1維持腫瘤幹細胞自我更新的未知調控機制。
結題摘要
項目總結： （1）.我們發現高表達Bmi-1可顯著上調miR-452的表達。而miR-452在腫瘤中表達顯著下降，並且腫瘤的惡性發展及與患者的預後顯著相關。 MiR-452可直接作用於Bmi-1，TCF4與LEF1 的3`UTR， 從而調控到腫瘤幹細胞的特性。本研究為腫瘤幹細胞的自我更新調控提供了新的分子機制 （Clin Cancer Res; 通訊作者）。 （2）.我們證明AGK可持續性激活JAK2/STAT3信號通路，並且維持幹細胞樣表型，增強腫瘤幹細胞的自我更新能力。因此， 我們的研究結果不僅揭示了JAK2-STAT3通路在實體腫瘤中的一個全新/非突變依賴性持續激活的機制 （J Clin Invest; 通訊作者）。 （3） 我們研究顯示MACC1在肝癌組織中表達顯著上升，並與肝癌的病理分級分期及患者預後密切相關（TNM stages: P＜0.001; 患者生存: P = 0.001）. 本研究結果為肝癌提供了一個新的預後指標 （PLoS ONE;通訊作者）。（4） 同時我們研究證明Bmi-1調控的其它miRNA在持續性激活NF-kB信號通路中具有重要的作用：①：證明miR-182及miR-486可同時下調多個NF-κB通路抑制因子，闡明了腫瘤中NF-κB持續性激活的新機制（J Clin Invest; CellRes;共同第一作者）; ②發現miR-30e*可抑制IκB-α蛋白翻譯,揭示了腫瘤NF-κB通路負反饋失控的新機理（J Clin Invest; ; 共同第一作者）。
