YB-1介導血管內皮細胞凋亡的分子機制研究

《YB-1介導血管內皮細胞凋亡的分子機制研究》是依託河北大學，由史建紅擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：YB-1介導血管內皮細胞凋亡的分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：史建紅
• 依託單位：河北大學

項目摘要

以血管內皮細胞（VEC）增殖、遷移為基礎的血管新生對腫瘤的發生髮展具有重要作用。抑制VEC增殖並誘導其凋亡是抑制新生血管形成的關鍵。儘管多種因素均可影響VEC增殖和凋亡的進程，然而在腫瘤血管新生過程中，調節VEC增殖和凋亡基因表達的分子機制目前仍不清楚。我們前期研究發現，轉錄因子Y盒結合蛋白1 （YB-1）CTD結構域可通過上調VEC中凋亡基因caspase3表達和活化而誘導VEC凋亡，提示YB-1具有抑制血管新生的功能。基於此，本課題探討YB-1誘導VEC凋亡與其對凋亡基因表達調節之間的關係，鑑定YB-1 CTD介導凋亡基因表達所依賴的轉錄調節因子並探明其相互作用的分子機制；用移植瘤動物模型探討YB-1 CTD對腫瘤血管新生的影響，研究YB-1 CTD抗腫瘤血管新生的作用機理。本研究為人們對YB-1蛋白功能的認識提供新的實驗依據，為VEC凋亡調控研究和抗腫瘤血管新生藥物研發提供新的線索。

結題摘要

腫瘤新生血管的形成是影響腫瘤生長和轉移的重要過程，該過程是多因素共同作用的結果，其中腫瘤細胞和血管內皮細胞的相互作用是腫瘤血管新生的關鍵環節。在此過程中，腫瘤細胞與炎症細胞合成和分泌促血管生成因子和趨化因子，後者促進血管內皮細胞活化、增殖以及遷移，並最終造成新生血管腔的形成。尋找調節腫瘤新生血管形成的作用靶點是遏制血管新生的關鍵環節。儘管多種因素均可影響血管內皮細胞增殖和凋亡的進程，然而其內在調節的分子機制目前仍不清楚。基於此，本項目研究了YB-1 CTD 對血管內皮細胞增殖、凋亡的調節作用，進一步探討了YB-1 CTD介導血管內皮細胞增殖凋亡基因表達的分子機制，套用體外血管成環實驗和移植瘤動物模型探討YB-1 CTD 對腫瘤血管新生的影響。研究結果表明，YB-1通過其CTD結構域可以結合併調節血管內皮細胞增殖、凋亡基因啟動子區GC基序。YB-1 CTD過表達可誘導EA.hy926血管內皮細胞p21表達並抑制cyclinA1和cyclinB1水平，凋亡相關基因Bax表達上調，caspase3活化水平增高，細胞周期停滯在G0/G1期，細胞增殖能力下降，細胞凋亡率顯著增高。體外培養人乳腺微血管內皮細胞（HMMEC）和人血管內皮細胞株EA.hy926，觀察YB-1 CTD對內皮細胞遷移和血管成環的影響。結果顯示，YB-1 CTD過表達的內皮細胞中，其跨膜遷移、傷口癒合能力和體外形成血管環狀結構的能力也顯著下降。此外，YB-1 CTD抑制SK-BR-3乳腺癌細胞中VEGF分泌和乳腺癌細胞誘導的血管內皮細胞成環。裸鼠乳腺癌移植腫瘤模型結果顯示，過表達YB-1 CTD的SK-BR-3乳腺癌細胞其成瘤能力降低，移植瘤組織中VEGF含量較低，新生血管數量亦低於對照組。上述研究數據表明，YB-1 CTD通過調節血管內皮細胞增殖和凋亡，影響乳腺癌細胞VEGF分泌和局部腫瘤微環境，進而影響腫瘤新生血管形成。本研究為人們對YB-1 蛋白功能的認識提供新的實驗依據，為VEC 凋亡調控研究和抗腫瘤血管新生藥物研發提供新的線索。