《STAT3相關miRNAs介導腫瘤免疫逃逸及其調控機制》是依託山東大學，由張建擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：STAT3相關miRNAs介導腫瘤免疫逃逸及其調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張建
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
越來越多的研究證明miRNA不僅直接促進腫瘤細胞的發生髮展，而且也可能參與腫瘤的免疫逃逸。本組前期研究亦表明核轉錄因子STAT3具備促進腫瘤發生髮展並介導免疫逃逸的特性，本研究將利用本組建立的靶向阻斷STAT3信號通路的腫瘤模型，發現STAT3相關miRNA群譜及其腫瘤免疫逃逸機制。利用qPCR和晶片等技術發現與STAT3信號通路及其腫瘤發生髮展密切相關的miRNA群譜；通過體內外模型觀察過表達/沉默候選miRNA後腫瘤細胞表達負性細胞因子譜和負性共刺激因子的變化及其對腫瘤周邊免疫細胞功能的影響，發現miRNA在STAT3行使免疫逃逸功能過程中所發揮的作用；通過luciferase 報告系統鑑定侯選miRNA所調控的靶基因，確定STAT3調控候選miRNA的作用方式。在miRNA水平闡明STAT3過度活化導致腫瘤免疫逃逸的機制，並為腫瘤免疫基因治療提供新的理論依據和潛在治療靶點。
結題摘要
STAT3是信號轉導與轉錄活化因子家族的重要成員，在胞漿中傳遞信息,在胞核中發揮轉錄激活作用。STAT3蛋白參與了多種細胞因子的信號轉導過程，對細胞的生長和存活發揮重要的調控作用。目前已發現的STAT3靶基因包括抗凋亡基因bcl-xl、mcl-1和細胞周期控制基因cyclin D1、cyclin E、c-myc和p21等，這些靶基因與細胞增殖、分化、生存、惡性轉化及凋亡抑制等活動的調控密切相關。另外，STAT3異常活化導致的抗炎因子（IL-10、VEGF、TGF-β）過高是DC和CTL活化分化受阻的關鍵原因。因此，STAT3已被認為是一種癌基因，是腫瘤治療的新靶點。microRNA（miRNA）是一類主要在轉錄後水平上對基因表達進行調節的短片段非編碼RNA，是近年來生命科學研究領域的一個焦點。研究發現，與正常組織相比，人類腫瘤組織中miRNA的表達水平以及類型均發生顯著改變；此外，許多miRNA改變在腫瘤形成之前即已出現，而非僅僅是發生於腫瘤形成之後的一種繼發性改變。在肝臟中，miRNA成分異常或功能失調與肝細胞增殖分化以及原發性肝癌的發生等密切相關。因此，miRNA作為一種新的腫瘤診斷和治療的靶點，為人類戰勝惡性腫瘤開闢了新的思路。本課題組在前期的研究中正明，肝癌細胞中過度活化的STAT3是導致腫瘤免疫逃逸的關鍵因子之一，那么STAT3是否會通過調控miRNA來介導這一過程呢？ 本研究以肝癌細胞系HepG2、H7402、PLC/PRF/C為研究對象，首先證明阻斷HCC中STAT3，可以通過上調NKG2D配體如ULBPs的表達和抑制免疫抑制因子如IL-10、TGF-的產生，逆轉HCC對NK細胞的抑制作用，提高HCC對NK細胞殺傷的敏感性。然後，通過干預STAT3，檢測腫瘤細胞中miRNA表達譜的變化，尋找與肝癌細胞中STAT3信號相關的關鍵miRNA分子，研究其與STAT3的相互關係及其在STAT3介導的腫瘤免疫逃逸中的作用。我們發現用decoy ODN特異性阻斷STAT3後肝癌細胞中miR-146a表達降低、miR-155表達升高。STAT3能夠直接結合miR-146a和miR-155的啟動子而靶向調控其表達，但是STAT3對兩種miRNA的調控機制不同。其中，STAT3的活化能夠上調miR-146a的表達，發揮促進HCC發展的作用；但是，STAT3活化會促進
