《p53誘導的外泌體-miRNAs介導頭頸腫瘤細胞化療耐藥的機制》是依託上海交通大學，由張建軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：p53誘導的外泌體-miRNAs介導頭頸腫瘤細胞化療耐藥的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張建軍
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究證實，腫瘤相關成纖維細胞（CAF）可以調控腫瘤細胞對化療的敏感性，但是詳細機制尚不明確。外泌體是細胞分泌的一種小囊泡結構，包含多種miRNAs，可以在遺傳信息層面介導不同類型細胞之間進行信息交流。我們前期實驗結果表明：① CAF與腫瘤細胞共培養時，腫瘤細胞能夠有效抵抗順鉑所致的DNA損傷及凋亡發生；② 去除CAF與腫瘤細胞共培養體系中的外泌體後，腫瘤細胞重新恢復了對化療藥物的敏感性；③ 將CAF的p53基因沉默後，CAF釋放的外泌體顯著減少。基於以上實驗結果，我們推斷，在化療藥物的DNA損傷壓力下，p53功能活化後可調控CAF釋放外泌體，而外泌體中與p53相關的miRNAs可能參與介導腫瘤細胞DNA修復及耐藥的形成。本研究以CAF來源的外泌體為主要研究對象，研究其在腫瘤化療抵抗中的作用機制。該問題的解決將為以外泌體為治療靶點的治療手段以及以外泌體為藥物載體的治療方式提供科學依據。
結題摘要
腫瘤相關成纖維細胞（CAF）在腫瘤細胞惡性進展及化療耐藥等方面具有重要作用。但是正常成纖維細胞（NF）如何轉化為CAF以及CAF促進腫瘤進展的機制尚不完全清楚。我們系統研究了CAF調控腫瘤細胞生長及化療耐藥的分子機制：（A）我們原代培養鑑定了30對NF及CAF細胞；通過分子生物學方法檢測NFs與CAFs的生物學表征；通過晶片方法檢測了NF與CAF中差異表達的miRNAs。研究證實miR-7可促進NF向CAF轉化；（B）我們檢測了口腔鱗癌中骨橋蛋白（OPN）的表達水平；分析了OPN升高相關與口腔鱗癌患者不良預後的相關性；腫瘤相關成纖維細胞衍生的IL-6可以誘導腫瘤細胞中OPN表達升高，OPN進而通過自分泌的形式激活NF-kappaB信號通路，促進腫瘤細胞生長；（C）研究顯示，p85S6K1可以通過HIV TAT樣結構（N末端六精氨酸基序）由癌細胞直接分泌；p85S6K1可以對癌旁上皮細胞進行惡性轉化，促進或賦予上皮細胞惡性行為，促進細胞生長和遷移；（D）我們通過lncRNA表達譜晶片檢測了阿司匹林誘導的特徵性lncRNAs 表達譜；阿司匹林通過誘導lncRNA OLA1P2表達，進而抑制磷酸化STAT3 同源二聚體形成，最終發揮抑癌功能。（D）我們採用超濾結合免疫沉澱的方法從口腔鱗癌細胞中分離獲得外泌體；分子生物學方法證實了口腔癌細胞來源的外泌體可被NK細胞內化，進而促進NK細胞生物學功能的機制。以上研究證實：CAF細胞在腫瘤進展中發揮著非常的作用，將CAF細胞作為腫瘤診治靶標的構想具有廣闊的前景。 本項目共發表SCI論文6篇，分別發表在Genome Biology（通訊作者）、Theranostics（通訊作者）、Oral Oncology（通訊作者）、Cell death & Disease（通訊作者）、Science Signaling（第一作者）、oncotarget（通訊作者）。
