《HDAC3在腫瘤微環境介導MCL細胞耐藥中的作用和機制研究》是依託天津醫科大學，由夏冰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HDAC3在腫瘤微環境介導MCL細胞耐藥中的作用和機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：夏冰
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
套細胞淋巴瘤（MCL）是一類嚴重危害人類健康的惡性疾病，兼具侵襲性和惰性淋巴瘤的雙重缺點，對治療反應差，極易復發耐藥。基質微環境和MCL細胞之間的相互作用對該病的耐藥起關鍵作用。但是，基質微環境介導耐藥的詳盡分子機制目前尚未闡明。我們前期工作發現基質細胞介導MCL細胞HDAC3高表達，並活化STAT3,AKT信號通路，且基質介導一系列可能調控HDAC3的miRNA的異常表達。而抑制HDAC3可抑制STAT3和AKT活化，促進MCL細胞的凋亡。基於此，我們將深入探索HDAC3活化和STAT3，AKT信號通路激活及上述miRNAs異常表達在基質介導MCL細胞耐藥中的作用和機制。並進一步明確體內靶向抑制HDAC3是否能克服耐藥，產生強大的抗淋巴瘤效應。鑒於前期工作和業已開展的國際合作等優勢，本立項以創新性的思路和方法深入探索MCL的耐藥機制，並提出新的治療策略。
結題摘要
淋巴瘤是一類嚴重危害人類健康的惡性疾病。基質微環境和MCL細胞之間的相互作用對該病的耐藥起關鍵作用。但是，基質微環境介導耐藥的詳盡分子機制目前尚未闡明。許多組蛋白脫乙醯酶3(HDAC3)抑制劑在臨床和臨床前已經顯示出顯著的抗腫瘤活性。 然而，因為不同程度的毒性與它們廣泛的抑制作用使其臨床套用受到限制。所以選擇性 HDAC抑制可能允許抗淋巴瘤活性而沒有不良副作用，並可能成為淋巴瘤治療的新靶點。瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的一種亞型，通常與不良結局相關。 儘管取得了重大進展，但 DLBCL治療的本質特徵是復發和耐藥，這是提高DLBCL 治療效果的根本障礙。 最近，我們發現 miRNA-26a/HDAC3在調節生存/凋亡、微環境介導的耐藥性和DLBCL 的侵襲性進程中起著關鍵作用。 到目前為止，我們的研究表明:與基質細胞共培養的DLBCL 細胞系及原代細胞中，miRNA-26a表達下調，HDAC3過表達。這種效應與增加生存率和獲得耐藥表型有關。HDAC3與同型選擇性抑制劑一起抑制基因或藥理作用，誘導細胞凋亡，克服基質介導的耐藥性，這是由於 HDAC3調控STAT3和AKT信號通路的新機制。HDAC3在DLBCL進程中的功能作用與miRNA-26a抑制有關，可促進DLBCL進程。 此外，我們觀察到HDAC3的抑制克服了DLBCL細胞對常規化療藥物阿黴素的耐藥性。 此外，我們的結果表明，HDAC3抑制劑聯合EZH2抑制劑 Dznep或BIK抑制劑Ibrutinib協同誘導DLBCL細胞系和原代細胞的細胞毒性。總之，這些結果表明miRNA-26a/ HDAC3是一個有希望的治療靶點，並提示新型HDAC3抑制劑RGFP966在DLBCL中的臨床套用。
