RNA結合模式蛋白RBM3在固有免疫中的調控作用研究

《RNA結合模式蛋白RBM3在固有免疫中的調控作用研究》是依託浙江大學，由周俊擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：RNA結合模式蛋白RBM3在固有免疫中的調控作用研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：周俊
• 項目類別：面上項目

項目摘要

病毒和細菌的核酸成分能強而有效地啟動固有免疫反應並誘導產生獲得性免疫,其活化程度還影響自身免疫病、腫瘤等多種疾病的發生髮展。近年來已經識別鑑定了一系列識別核酸的受體，包括跨膜TLRs和胞內受體。然而，上述受體並不能解釋所有核酸誘導的免疫反應。RBM3是一個RNA結合蛋白，我們在預實驗中發現RNA病毒VSV感染能影響胞內RBM3表達水平，而RBM3低表達促進VSV誘導的炎症因子和 I型干擾素的產生，提示RBM3參與核酸誘導的固有免疫反應，但是關於RBM3在核酸識別、炎症因子和干擾素產生中的作用機制尚未闡明。本課題擬探討RBM3在核酸識別中的信號轉導途徑及其介導免疫反應的分子機制，探尋新的胞核心酸識別受體，有助於闡明細胞對病毒、細菌、自身產生的核酸成分的免疫識別和免疫反應的作用機理，有望發現新的免疫識別受體，為機體免疫識別和清除病原體提供新的作用靶點。

結題摘要

病毒感染極大地威脅人類健康和生存質量, 了解機體抗病毒免疫的機制、開發新型高效的抗病毒藥物一直是免疫學研究的熱點。RBM3是一個RNA結合蛋白，發現病毒感染以及模擬物刺激均可以上調巨噬細胞RBM3表達水平，並使RBM3由胞漿向胞核轉移。運用RNA特異性干擾技術和高表達，發現RBM3單獨對病毒誘導的IL-6等炎性細胞因子和I型干擾素有抑制作用，但效應不夠顯著。但在後期核受體與抗病毒免疫反應的研究中，發現RBM3與雌激素受體ERalpha協同作用，可以顯著地促進ERalpha對VSV感染誘導的I型干擾素的抑制作用，促進ERalpha對VSV感染誘導的IRF3活化的抑制。免疫共沉澱顯示RBM3可促進ERalpha誘導的TRAF3的K48泛素化。本研究證實RBM3做為協同分子參與調控機體抗病毒免疫反應，不僅提出了RLR信號轉導新機制，還提示可利用RBM3和其他分子共同做為靶分子促進機體抗病毒免疫反應。 本項目還資助研究了孕激素、雌激素受體（ERalpha）對固有免疫反應的調節作用及其作用機制。孕激素通過抑制miR-155調節TLR誘導的固有免疫反應, 用miR-155模擬物提高巨噬細胞miR-155活性可顯著削弱孕激素對TLR免疫反應的抑制作用。 同時孕激素可上調TLR誘導的SOCS1表達, 而miR-155可抑制SOCS1表達上調。說明孕激素通過抑制miR-155促進負向調節因子SOCS1表達而抑制固有免疫反應。 RNA病毒感染上調巨噬細胞ERalpha表達, ERalpha抑制RLR活化誘導的I型干擾素的產生，抑制IRF3磷酸化並促進TRAF3 的降解。進一步實驗發現RNA病毒感染可以磷酸化ERalpha 167位絲氨酸， ERalpha可以直接結合TRAF3通過上調TRAF3 K48泛素化而促進其降解。