《PROX1在原發性肝細胞癌發生髮展中的功能和作用機制研究》是依託復旦大學，由謝幼華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PROX1在原發性肝細胞癌發生髮展中的功能和作用機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：謝幼華
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性肝細胞癌（HCC）嚴重危害我國人民的生命健康，HCC具有早期發現難、易轉移、預後差的特點。在分子水平上，雖然已發現多個基因的表達異常或產物活性異常與HCC的發生髮展相關，但引起這些異常的分子機制往往不清楚。Wnt/beta-catenin途徑在HCC中常呈現異常的活化，很多研究顯示該途徑在HCC細胞的增殖和侵襲中具有重要作用，但其異常活化的原因還未被闡明。PROX1是胚胎肝臟發育過程中的關鍵調控因子。我們前期已證明PROX1對HCC細胞的侵襲和轉移具有顯著的促進作用，但是PROX1在HCC細胞增殖中的作用還待深入研究，我們還初步發現PROX1可能調控HCC細胞中Wnt/beta-catenin途徑的活化。在本項目中，我們將利用HCC細胞模型、HCC荷瘤裸鼠模型和PROX1轉基因小鼠模型研究PROX1在HCC細胞增殖中的功能及作用機制，並初步鑑定與HCC細胞增殖和轉移相關的生物標誌物。
結題摘要
Wnt/beta-catenin途徑在原發性肝細胞癌（HCC）中常呈現異常的活化，在HCC細胞的增殖和侵襲中具有重要作用，但其異常活化的原因還未被闡明。該異常活化可能緣於該途徑關鍵基因的體細胞突變，但臨床證據表明大量的HCC中還存在非基因突變引起的Wnt/beta-catenin信號通路的異常活化，對後者的發生機制知之甚少。PROX1是胚胎肝臟發育過程中的關鍵調控因子。在本項目中，我們對PROX1是否以及如何調控HCC細胞中Wnt/beta-catenin途徑的活化進行了深入研究。發現在HCC組織及體外培養的HCC細胞中，PROX1和beta-catenin的表達水平呈正相關。PROX1可以上調beta-catenin的轉錄，並且還能結合beta-catenin蛋白，通過上述過程，促進beta-catenin蛋白的細胞核轉運，導致Wnt/beta-catenin信號通路的活化。上述研究證實PROX1的高表達是使Wnt/beta-catenin信號通路在HCC中異常活化的一個重要因素。以上研究結果發表在腫瘤學的重要刊物Oncogene上。在本項目中，我們還對PROX1在HCC中新生血管形成中的作用進行了研究。發現在臨床HCC組織和體外培養HCC細胞中PROX1和NF-kB p65的表達呈正相關，PROX1增強NF-kB p65的表達、蛋白穩定性和入核。PROX1激活NF-kB信號並選擇性地激活促血管因子的表達。VEGF、IL-6和IL-8是已知的NF-kB信號通路激活的促進血管生成的細胞因子。但PROX1通過NF-kB信號通路僅激活IL-8基因的表達。我們在細胞水平證實肝細胞分泌的IL-8確實可以促進血管內皮細胞增殖形成新生血管。IL-8的單克隆抗體在HCC荷瘤小鼠可以有效遏止HCC的發展，具有治療HCC的潛在價值。以上研究結果發表在肝臟病學的頂級學術刊物Hepatology。本項目研究確立了PROX1在HCC增殖和血管新生中的重要作用，並初步發現了可供HCC藥物研發的靶點和先導分子。
