《PPARγ-miRNA-711信號通路在心肌梗死後心臟重塑中的作用及機制》是依託北京大學，由高煒擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PPARγ-miRNA-711信號通路在心肌梗死後心臟重塑中的作用及機制
- 項目負責人：高煒
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心肌梗死後心臟重塑是心力衰竭發生髮展的重要病理改變，但是目前尚無理想的防治手段。本課題組的前期工作提示miRNA-711在心肌梗死後心臟重塑的早期表達升高，後逐漸減低，其表達水平隨心臟重塑的病程而變化；信息學預測的miRNA-711靶基因中有多個與心肌纖維化發生相關。此外，與纖維化密切相關的轉錄因子PPARγ可升高miRNA-711的表達。那么，心肌梗死後心臟重塑過程中miRNA-711的生物學功能和意義是什麼，干預PPARγ是否可調控miRNA-711的表達進而調控心肌梗死後的纖維化過程以及其分子機制是什麼都尚不清楚。因此，本課題擬探討並驗證PPARγ-miRNA-711信號轉導通路在心肌梗死心臟重塑中的作用及機制；通過在病程的不同時期干預PPARγ調控miRNA-711的表達，驗證其能否抑制心肌梗死後心臟重塑。通過本課題研究，有望為心肌梗死後心臟纖維化的防治提供新的線索。
結題摘要
心肌梗死後心臟重塑是梗死後心臟結構的改變，是心力衰竭發生髮展的基礎，其防治手段是目前本領域的研究重點。心肌梗死後心臟重塑包括心肌纖維化、心肌細胞缺血性壞死及凋亡、缺血遠隔區心肌細胞的過度肥大等病理機制。本課題組前期工作發現，miRNA-711在心肌梗死後心臟重塑的早期表達升高，後逐漸減低，其表達水平隨病程進展呈動態變化；同時能夠升高miRNA-711的藥物吡格列酮被報導具有抑制纖維化的作用。因此，我們開展了本項目研究，旨在探明梗死後心臟重塑病程中表達改變的miRNA-711具有怎樣的生物學功能和意義，及miRNA-711的表達調控機制。我們的研究結果驗證了課題假說，證實miRNA-711通過作用於靶基因SP1調節下游I型膠原表達水平，發揮抑制心臟纖維化的作用；吡格列酮是一種有效的升高miRNA-711的藥物，我們明確了吡格列酮升高miRNA-711的機制是依賴於PPARγ的轉錄調節，PPARγ可激活miRNA-711的前體和宿主基因的轉錄水平，並明確驗證了PPARγ與pre- miRNA-711啟動子區的結合位點。在此基礎上，我們進一步關注了梗死後心臟重塑的另外兩種主要病理機制，心肌肥大和心肌細胞凋亡，發現過表達miRNA-711可能通過靶向抑制mTOR發揮抑制心肌細胞肥大的作用；高水平miRNA-711通過靶向抑制Calnexin，抑制內質網應激的修復，促進內質網應激介導的心肌細胞凋亡。綜上，我們的研究證實，miRNA-711-SP1信號通路及miRNA-mTOR信號通路，在梗死後心臟重塑後期，發揮著抑制心臟纖維化和抑制心肌細胞過度肥大的作用；而在梗死後心臟重塑早期，過高水平的miRNA-711，通過抑制靶基因Calnexin，可能發揮著促內質網應激所介導的心肌細胞凋亡。miRNA-711在心梗後心臟重塑中通過多種調節機制發揮著重要作用，干預心梗後心臟重塑病程中miRNA-711的表達，有望實現對心臟重塑惡性發展的遏制，miRNA-711是一種潛在的防治心梗後心臟重塑進展的靶標。
