《蓬亂蛋白在高糖刺激誘導心肌肥大中的作用和機制研究》是依託華中科技大學，由張敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：蓬亂蛋白在高糖刺激誘導心肌肥大中的作用和機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張敏
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
長期高糖刺激可致心肌肥大，雖然Wnt通路介導了糖代謝和心肌肥大過程，但是它在高糖刺激誘導心肌肥大中的作用尚不清楚。我們前期在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的1型糖尿病小鼠中檢測到了顯著的心肌肥大，並伴Wnt通路核心分子——蓬亂蛋白（Dvl1）顯著上調；且抑制Dvl1表達可降低高糖刺激引起的Wnt/β-catenin通路目標基因c-Myc的表達和心肌肥大反應。因此，我們推斷Dvl1是促進c-Myc基因上調從而介導高血糖所致心肌肥大的關鍵信號蛋白。本項目將在前期發現的基礎上，通過基因敲除或siRNA在體內、外實驗中構建Dvl1功能缺失模型，以在體STZ誘導和離體高糖刺激探討Dv11在介導高糖刺激誘發心肌肥大中的作用和相關信號通路；並闡述高糖刺激調控Dvl1表達的分子機制，為臨床高血糖症所致心肌損害的防治提供新的理論依據和治療靶點
結題摘要
心室重塑包括心肌肥大和心臟纖維化等病理性改變，目前仍無有效的針對病理性心室重塑的治療手段問世。ACKR4是非經典趨化因子受體(ACKR)中的一員，前期研究發現ACKR4可清除趨化因子：CCL19 、CCL21 、CCL25，目前關於ACKR4心肌梗死後心室重塑的作用仍然未知。對此我們展開了研究，我們首先檢測了心梗後不同時間點ACKR4的表達情況，發現心梗後第7天心臟中ACKR4的表達顯著增加。接下來，我們使用ACKR4-KO小鼠，進行MI造模。意外的發現ACKR4並不調節心梗後的心肌肥大，但是我們發現與WT小鼠相比，心梗後ACKR4-KO小鼠的心臟纖維化及EndMT得到了明顯的改善。進一步研究發現，ACKR4可通過激活p38-MAPK/NF-κB信號通路，從而促進IL-6的產生。心臟成纖維細胞通過旁分泌IL-6, 作用於內皮細胞促進其向間充質的轉化，從而促進纖維化。此研究發現ACKR4可調節心梗後的心臟纖維化，建立了心梗後心臟纖維化和IL-6的內在聯繫，為干預心梗後的心室重塑提供了靶點。
