細胞色素P450（cytochromeP450或CYP450,簡稱CYP450）代表著一個很大的可自身氧化的亞鐵血紅素蛋白家族，屬於單氧酶的一類，因其在450納米有特異吸收峰而得名。它參與內源性物質和包括藥物、環境化合物在內的外源性物質的代謝。根據胺基酸序列的同源程度，其成員又依次分為家族、亞家族和酶個體三級。細胞色素P450酶系統可縮寫為CYP，其中家族以阿拉伯數字表示，亞家族以大寫英文字母表示，酶個體以阿拉伯數字表示，如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人類肝細胞色素P450酶系中至少有9種P450與藥物代謝相關。
基本介紹
- 中文名：細胞色素P450
- 外文名：cytochromeP450
- 簡稱：CYP450
- 領域：生物學
發現發展史,研究意義,命名,製備原理,分布情況,藥理作用,
發現發展史
1958年，這些細胞色素在肝臟細胞微粒體中被發現。這個細胞色素家族的成員在進化路途中（從細菌到人類）的所有生物體中都存在。在原核生物中，CYP的功能具有可塑性，而真核生物中它們的功能是不同的，哺乳動物CYP是膜的組分，參與生物合成和許多生理有效物質的代謝，除了在骨骼肌和成熟紅血球之外所有的器官和組織中都有發現，而且這些細胞色素是參與催化生物轉化，例如外源的代謝物質（藥物，毒素，環境污染等。人類基因組中存在不同的CYP基因，其中約有1/4的代謝功能還不是很清楚。俄羅斯醫學科學院Myasoedova認為，在一定條件下CYP能夠產生活性氧（ROS），最近線上粒體中也發現微粒體細胞色素P450的類似物，CYP同樣在其他組織的線粒體中被發現，包括腦。推測它能導致線粒體功能紊亂、細胞凋亡，還可能參與了一些疾病的發生，比如帕金森綜合症。
研究意義
細胞中，細胞色素P450主要分布在內質網和線粒體內膜上，作為一種末端加氧酶，參與了生物體內的甾醇類激素合成等過程。近年來，對細胞色素P450的結構、功能特別是對其在藥物代謝中的作用的研究有了較大的進展。研究表明細胞色素P450是藥物代謝過程中的關鍵酶，而且對細胞因子和體溫調節都有重要影響。
命名
自1987年推行統一命名方案(nomenclature)以來到1996年，共經過四次修改與增補內容日趨完善。
簡而言之，細胞色素P-450超家族依次可分為家族、亞(或次)家族和酶個體3級。一般命名通則如下:細胞色素P-450縮寫成CYP(小鼠和果蠅用Cyp)CYP(Cyp)正體表示酶，CYP(Cyp)斜體表示相應的基因。根據酶蛋白一級結構中胺基酸的同源homology程度區分:同源度<40%者則歸入不同的家族family，家族用阿拉伯數字表示如CYP1、Cyp1。每一家族進一步被區分為亞家族subfamily。在哺乳動物的亞家族中同源性>55%被歸入同一亞家族，並用大寫英文字母(或小鼠和果蠅用小寫英文字母表示)如CYP1A(Cyp1a)。最後在同一亞家族內根據酶被鑑定的先後順序，用阿拉伯數字編序用於區分不同的酶個體，如CYP1A1(Cyp1a1)。
製備原理
CYP參與藥物代謝的總反應式可用式表達：
DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]
分布情況
CYP在哺乳動物主要存在於微粒體和線粒體中。已發現幾乎1000種CYP廣泛分布於各種生物機體內，在生理上有功能意義的就有約50種，根據胺基酸序列的統一性分為17個家族和許多亞家族。胺基酸序列有40%以上相同者劃為同一家族，以阿拉伯數字表示；同一家族內相同達55%以上者為一亞家族，在代表家族的阿拉伯數字之後標以英文字母表示；在同一亞家族的當同工酶則再以阿拉伯數字表示。
在寫法上，CYP表述酶蛋白或mRNA，cyp則表示編碼酶蛋白的基因。
藥理作用
肝臟的細胞色素P450系統在藥物的代謝中起著重要作用，它將藥物由疏水型轉化為更易排泄的親水型。生物轉化反應一般可分為細胞色素P450依賴的I相和II相結合反應。
CYP1,2,3家族約占總肝P450含量的70%，並負責大多數藥物的代謝。根據它們在肝臟的表達,CYP3A約占總肝P450的30%,CYP2約占20%,CYP1A2占13%,CYP2E1占7%,CYP2A6占4%,CYP2D6占2%。在大量的組織內，包括小腸、胰、腦、肺、腎上腺、腎、骨髓、肥大細胞、皮膚、卵巢及睪丸均發現有其他的肝細胞色素P450。
已清楚藥物的肝外代謝對體內藥物總的降解起一定的作用。胃腸道內的生物轉化是非常重要的，因為它可降低口服藥物的生物利用度。遺傳多態性、酶抑制、酶誘導及生理因素均可引起細胞色素P450活性的改變。這有一定的臨床含意，因為這會引起藥物藥代動力學的改變，導致藥物效能改變，因代謝減少或毒性代謝物生成增多而增加藥物毒性，以及導致藥物的相互作用。
CYP450酶是臨床前藥物代謝研究的重要對象，涉及藥物代謝的CYP450主要為CYP1、CYP2、CPY3家族中的7種重要的亞型，其中，在CYP1家族中存在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1 3種亞型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族，包括CYP2A，CYP2B，CYP2C，CYP2D，CYP2E亞家族，其中CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 是其中主要的亞型，而對於CYP2A，CYP2B研究較少。CYP3包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5及CYP3A7共4種基因亞型，約占肝內CYP450總量的28.8%，是參與口服藥物首過效應的重要酶系，研究主要集 中在CYP3A1，CYP3A4亞型。
7種重要的CYP450亞型常用代表藥物
CYP450亞型 | 代表藥物 |
CYP1A2 | 咖啡因、氯氮平、普萘洛爾、茶鹼、R-華法林 |
CYP2A6 | 他莫昔芬、利托那韋 |
CYP2C9 | 雙氯芬酸、萘普生、甲基磺丁腺、S-華法林、胺碘酮、氯沙坦、厄貝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西洛他唑 |
CYP2C19 | 奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀、伏立康唑、華法林、氯吡格雷 |
CYP2D6 | 氯丙嗪、氟哌啶醇、氟伏沙明、美托洛爾、卡維地洛、右美沙芬、昂丹司瓊、氯雷他定 |
CYP2E1 | 對乙醯氨基酚、乙醇、三氟溴氯乙烷 |
CYP3A4 | 紅黴素、伊曲康唑、氟康唑、芬太尼、可待因、氟哌啶醇、卡馬西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫、潑尼松龍、環孢素、他克莫司、格列本脲、 |
