《LDL受體缺陷在脂蛋白腎病發生中的作用與機制研究》是依託四川大學，由胡章學擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LDL受體缺陷在脂蛋白腎病發生中的作用與機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡章學
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
脂蛋白腎病（LPG）是apoE基因突變所致常染色體不完全顯性遺傳性腎病，表現為Ⅲ型高脂蛋白血症和腎小球巨大脂蛋白栓子沉積，如未經有效治療，50%進展為尿毒症。既往研究提示巨噬細胞（MΦ）損傷可能通過下調LDL受體（LDLr）促進LPG發病，但具體機制不明。我們前期在四川某地發現一個世界範圍內最大的LPG群體，其apoE基因 Kyoto致病突變雜合子頻率高達1/200，外顯率為40%，為深入研究LPG發病機制提供了有利條件。本項目擬通過建立apoE Kyoto LPG小鼠模型，比較LDLr全敲除和MΦ的LDLr條件敲除對LPG發病的影響，了解LDLr功能異常在削弱MΦ清除脂蛋白，加重Ⅲ型高脂蛋白血症以促進LPG發病中的作用；利用DNA測序比較患者和無症狀攜帶者LDLr基因變異，通過流式細胞術分析變異對外周血單個核細胞LDLr表達的影響。本項目的順利實施可能為該病的有效治療提供新的思路。
結題摘要
脂蛋白腎病是一種與APOE突變相關的罕見常染色體顯性遺傳的腎臟病，具有不完全外顯的特點。apoE體內主要與LDLr結合，推測LDLr缺陷可能促進其外顯。既往小鼠模型是使用攜帶apoE Sendai腺病毒注射APOE敲除小鼠獲得。但是apoE Sendai局限於日本，apoE Kyoto在我國更為常見。我們首次採用攜帶apoE Kyoto的腺病毒注射APOE（-/-）小鼠建模成功，而且apoE Kyoto較其他突變更容易成模。因為腺病毒具有免疫原性，體內作用短暫，我們使用腺相關病毒進行造模，發現高膽固醇血症持續改善，但是脂蛋白腎病的腎臟損傷更為明顯，提示腺相關病毒建模更好，為今後的研究打下基礎，同時發現高膽固醇血症促進該病外顯的作用可能較小。我們比較了apoE（-/-）和apoE（-/-）/LDLr（-/-）小鼠脂蛋白腎病成模率，發現LDLr敲除並未增加脂蛋白腎病的成模率，進一步支持高膽固醇對該病的外顯貢獻較小。我們對患者和無症狀攜帶者進行了二代測序，並未發現LDLr突變和CNVs存在差異。因此未繼續進行條件敲除LDLr的巨噬細胞對脂蛋白腎病發病的影響這部分研究。探索促進脂蛋白腎病外顯的因素還有賴於進一步全外顯子比對的結果。 我們所納入脂蛋白腎病患者，已經超過85例。我們完成了四川省脂蛋白腎病聚集發病區域的流行病學調查，在四川省某地老年人群中進行apoE Kyoto突變的篩查，發現該人群的突變攜帶率達到0.17%；血透患者中達到0.49%，在當地有較高的流行，與多囊腎的比例相近。進一步的APOE單倍型研究確立攜帶者具有共同的單倍型，提示建立者效應。這些數據提示脂蛋白腎病已經成為四川的地方病，該病可防可治，對提高當地衛生行政部門對該病的認識起到重要作用。我們發現一個既往沒有報導的新的APOE變異，家系分析為脂蛋白腎病的致病突變，命名為APOE Chengdu。我們前期的工作提示貝特類降脂治療有效，但是仍然有患者治療抵抗。我們聯合血脂分離和口服降脂治療，初步判斷血脂分離對脂蛋白腎病有短期的治療效果。
