《miR-146a遺傳多態性與冠心病遺傳易感性及其機制研究》是依託中南大學，由陳小平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-146a遺傳多態性與冠心病遺傳易感性及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳小平
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是嚴重威脅人類健康的重要慢性炎症性疾病。人類MicroRNA 146a（MiR-146a）與炎症密切相關，可調控腫瘤壞死因子受體相關因子6等與動脈粥樣硬化（AS）發生髮展密切相關的基因的表達，且其基因位點存在功能性單核苷酸多態性（SNP）rs2910164。本項目將在確證冠心病患者外周血單核細胞MiR-146a表達升高的基礎上，通過病例-對照研究,查明rs2910164多態性與冠心病易感性的關係及其對血清TNF-alfa和IL-5水平的影響；進而在培養的外周血單核細胞研究該SNP對氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的單核細胞活化的影響，並通過報告基因實驗對miR-146a新的靶基因進行確定。本項目研究將有助於闡明miR-146a在冠心病發病機制中的作用，查明MiR-146a SNP與冠心病易感性的關係，為冠心病及其他AS相關疾病的防治提供新的思路。
結題摘要
通過收集中國人群冠心病、缺血性腦梗死和慢性心衰患者標本，研究了miR-146a功能性SNP rs2910164(G/C)對這些疾病易感性的影響及其機制。發現冠心病、充血性心力衰竭和缺血性腦卒中患者中rs2910164位點GG基因型頻率均顯著高於健康對照人群（P分別為0.033、＜0.0001和0.036）；穩定型心絞痛患者外周血單個核細胞（PBMC）中miR-146a的表達顯著下降（p＜0.05），而急性心梗患者PBMC中miR-146a表達有升高的趨勢，攜帶rs2910164 G等位患者PBMC中miR-146a表達升高（p=0.099）；而與rs2910164 CC基因型健康個體相比，基因型為rs2910164 CC的冠心病患者血漿中IL-5的濃度顯著下降（p＜0.05），而TNF-α的水平顯著升高（p＜0.05）；10 ng/mL TNF-和100 mg/L ox-LDL可分別顯著升高和降低健康志願者來源的PBMC中pre-miR-146a的水平（p＜0.05）。生物信息學分析，發現TRAF2、LTB、CD40LG、TNFIP8、EPHX2和NOX4均為miR-146a的靶基因；報告基因分析發現miR-146a可下調包含NOX4和EPHX2 3-UTR區miR-146a識別序列的報告基因活性，且miR-146a下調含EPHX2 3-UTR區序列報告基因活性的作用受其識別序列附近呈完全連鎖不平衡的SNP rs1042032和rs1042064的影響；伴有高脂血症的缺血性腦卒中患者中rs1042032 AA基因型頻率顯著升高（40.8%和31.4%，p=0.007）；缺血性腦卒中患者中miR-146a 和EPHX2兩個多態位點均為非風險基因型的頻率（48.1%）顯著低於對照人群（54.5%，P=0.007），提示兩個基因的SNP間可能存在協同作用，共同影響缺血性腦卒中的發生；急性缺血性心/腦血管疾病（急性腦卒中+急性心肌梗死）患者PBMC中miR-146a與EPHX2 mRNA表達間呈正相關（r=0.423，p=0.002）；在原代培養的人臍靜脈內皮細胞，miR-146a與EPHX2 mRNA表達水平間也呈顯著正相關（r=0.503，p=0.028），但過表達miR-146a不影響培養的HUVEC細胞株中EPHX2 mRNA和蛋白表達。
