miRNA靶位點遺傳多態性調控骨質疏鬆機理研究

《miRNA靶位點遺傳多態性調控骨質疏鬆機理研究》是依託湖南師範大學，由雷署豐擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：miRNA靶位點遺傳多態性調控骨質疏鬆機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：雷署豐
• 依託單位：湖南師範大學

項目摘要

骨質疏鬆是一種嚴重影響人類健康的全身系統性骨骼疾病。申請者前期開展了兩項全基因組關聯掃描研究，發現FGF2基因（成纖維細胞生長因子 2） 的3′端非翻譯區域的遺傳多態性位點rs6854081為miRNA潛在靶位點，且與骨質疏鬆相關聯，本項目擬採用miR-146a介導下等位基因特異螢光素酶表達、miR-146a介導下的FGF2基因mRNA的半衰期試驗、等位基因特異的FGF2蛋白質和mRNA等實驗，可靠和有效地研究miRNA、靶位點多態性、基因表達產物三者之間的複雜調控機理，從而清晰闡明miRNA介導下的靶位點多態性與骨質疏鬆相關聯的複雜機理。研究miRNA及其靶位點多態性,可為遺傳多態性的功能提出新解釋,可為包括骨質疏鬆在內的人類多基因複雜疾病遺傳易感性的研究提供新思路。本研究也可進一步闡明和理解骨質疏鬆症的致病機理，為揭示骨質疏鬆症的遺傳機理提供更深的認識。

結題摘要

骨質疏鬆症是一種以低骨密度和低創傷性骨折為主要特徵的嚴重影響人類健康的全身系統性骨骼疾病。骨質疏鬆症受很強的遺傳決定，但是大多數遺傳/表觀遺傳因子未被鑑定。骨密度是骨質疏鬆症的主要研究表型。本項目以闡明miRNA在骨質疏鬆的發病機理為主要研究目標。申請者前期開展的全基因組關聯掃描研究，發現FGF2 基因（成纖維細胞生長因子 2) 的3′端非翻譯區域的遺傳多態性位點rs6854081為miRNA 潛在靶位點，且與骨密度相關聯。我們的後續研究發現該miRNA靶位點多態性與BMD關聯的重複性證據，該rs6854081在另一個獨立的1,728隨機個體中與骨密度也存在關聯，TT基因型個體的股骨頸平均骨密度高於GG基因型個體，Fisher’s 整合P值顯著高於單獨研究的P值。在骨相關細胞（單核細胞、B細胞）基因表達分析表明，FGF2基因的mRNA表達水平在三個獨立的群體（高骨密度組VS.低骨密度組）中都存在差異，而且方向一致。本項目還徵集了極端高骨密度組和極端低骨密度組，每組5人，每個人抽血分離單核細胞，對每個個體同時用Affymetrix® GeneChip® miRNA 2.0 Array和Affymetrix Human Exon 1.0ST Array分型，鑑定的差異表達的miRNA和mRNA，所鑑定的差異表達miRNA可能與BMD相關，其調控的靶基因如BMP2、RUNX2、ESR1、SMAD2等是骨代謝密切相關的基因。miRNA和mRNA負相關分析表明hsa-mir-34a與多個靶基因存在顯著的負關聯。本項目對骨質疏鬆相關的miRNA 及其靶位點多態性進行的深入研究，可為遺傳多態性的功能提出新解釋，為骨質疏鬆症的表觀遺傳機理研究提供新思路。本研究也可進一步闡明和理解骨質疏鬆症的致病機理，為揭示骨質疏鬆症的遺傳機理提供更深的認識。