《ox-LDL/LOX-1信號通路在香菸誘導氣道炎症中的作用機制研究》是依託四川大學，由申永春擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ox-LDL/LOX-1信號通路在香菸誘導氣道炎症中的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：申永春
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前認為脂質氧化在香菸誘導的COPD氣道炎症中具有重要作用。近期的研究發現氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）及其受體LOX-1可能與香菸誘導的炎症反應密切相關。我們的前期研究發現，香菸暴露大鼠肺泡灌洗液、COPD患者血清中ox-LDL水平明顯增高；體外研究進一步提示ox-LDL可刺激人氣道上皮細胞產生炎症介質。我們推測ox-LDL/LOX-1可能參與了香菸誘導的COPD氣道炎症反應。本研究擬通過構建香菸誘導的氣道上皮細胞及小鼠氣道炎症損傷模型，採用基因敲除，RNA干擾，特異性抑制劑等干預手段，探討：1、ox-LDL/LOX-1信號通路在香菸誘導氣道炎症中的作用機制，以及Rac1/Sirt1/NF-κB信號分子在其中的調控作用；2、探索基於ox-LDL/LOX-1治療香菸誘導氣道炎症的可行性，為COPD的治療尋找新的靶點。
結題摘要
香菸誘導的氣道炎症是以慢阻肺為代表的氣道炎症性疾病重要的病理生理學特徵之一。本研究結合前期工作，探索了ox-LDL/LOX-1信號通路在香菸誘導的氣道炎症、肺部炎症損傷中的作用機制。臨床研究部分發現慢阻肺患者血清中ox-LDL濃度顯著高於健康對照者，並且與肺功能、系統性炎症反應、氧化應激密切相關，提示ox-LDL可能參與了慢阻肺的發病；體外實驗部分發現外源性ox-LDL以時間和濃度依賴的方式刺激人氣道上皮細胞16HBE細胞合成Muc5ac的mRNA，釋放炎症因子（IL-6，MCP-1），上調LOX-1蛋白表達，降低SIRT1蛋白表達。白藜蘆醇劑量依賴性的抑制上述改變，提示ox-LDL/LOX-1參與了氣道上皮細胞損傷。通過NSC23766抑制與LOX-1的信號通路相關的Rac1，可以降低香菸提取物誘導人氣道上皮細胞NCI-H292細胞Muc5ac的mRNA的合成以及炎症因子(IL-6、TNF-α)的釋放，細胞內活性氧簇的產生，提示Rac1參與了香菸誘導的氣道上皮炎症損傷；體內實驗部分，通過熏煙28天成功建立小鼠氣道炎症損傷模型，熏煙組小鼠肺泡灌洗液中ox-LDL濃度顯著高於對照組，肺組織LOX-1的mRNA、蛋白表達顯著高於對照組，進一步提示ox-LDL/LOX-1可能參與了香菸誘導的氣道炎症。LOX-1非特異性抑制劑隱丹參酮干預降低了香菸誘導的小鼠氣道炎性細胞激活、炎症因子釋放（IL-17、MCP-1、TNF-α）、氣道粘液高分泌與氧化應激，同時下調LOX-1、NF-κB表達，提示隱丹參酮可能通過抑制LOX-1減輕了香菸誘導的小鼠氣道炎症與氧化應激。構建LOX-1基因敲除鼠，複製香菸誘導的小鼠氣道炎症損傷模型，LOX-1敲除鼠肺組織損傷、氣道炎症損傷、氧化應激均比野生型小鼠輕。綜上，本研究證實了ox-LDL對慢阻肺的標記物功能，提示ox-LDL/LOX-1可能參與了慢阻肺的發病，香菸誘導的氣道炎症損傷，包括SIRT1、Rac1、NF-κB在內的多條信號通路參與其中，LOX-1可能是干預香菸誘導的氣道炎症損傷的靶點之一。
