《中介素對高密度脂蛋白的作用及機制研究》是依託四川大學，由陳曉平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：中介素對高密度脂蛋白的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳曉平
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血脂異常是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的致病性危險因素。羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑（他汀）降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,但經其治療仍存在心血管事件風險。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是AS發生的保護因素。我們前期研究發現中介素（IMD）能降低LDL-C、升高HDL-C、減少粥樣斑塊；而高脂血症大鼠內源性IMD表達升高。本項目擬通過動物和細胞實驗觀察IMD在他汀基礎上對HDL的水平、亞型、成分及抗氧化等功能的影響並檢測膽固醇酯轉移蛋白（CETP）、膽固醇醯基轉移酶（LCAT）等探索可能的調控機制。此外，在AS人群中分析IMD基因rs3840963多態性與HDL及AS的相關性。該研究將有助於更加全面地了解IMD的作用，進一步闡明高密度脂蛋白代謝在AS發生髮展中的作用，為研發具有升高生理活性的HDL的抗AS藥物提供新思路。
結題摘要
血脂異常是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的致病性危險因素。羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑（他汀）降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,但其經治療仍存在殘餘心血管風險。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是AS發生的保護因素。我們前期研究發現中介素（IMD）能降低LDL-C、升高HDL-C、減少粥樣斑塊；而高脂血症大鼠內源性IMD表達升高。本研究通過動物模型以及細胞實驗，進一步驗證IMD能夠降低LDL，升高HDL，特別是具有抗AS的活性HDL-C，從而發揮抗AS作用。同時，對IMD升高HDL的機制進行探討，從膽固醇逆轉運（RCT）角度出發，證實IMD可能通過上調巨噬細胞表面腺苷三磷酸結合盒轉運體A1抗體（ABCA1）基因以及蛋白的表達，促進載脂蛋白A1（APOA1）介導的膽固醇流出，促進RCT，發揮抗AS作用，並分別對人體細胞以及動物細胞的進行對比，證明IMD對AS具有保護作用。同時高膽固醇可以通過降低氧化應激反應上調小鼠主動脈中介素及其受體，我們採用7周大雄性Wistar大鼠，分為對照組、高膽固醇飲食餵養組、辛伐他汀組和維生素C組。高膽固醇飲食組的小鼠主動脈氧化應激指標MDA、SOD、IMD及其受體水平均升高，而在辛伐他汀組和維生素C組中IMD及其受體均低於高膽固醇飲食組。同時發現IMD具有減輕人源氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）對內皮的損傷作用，IMD下調人臍靜脈內皮細胞（HUVEc）攝取ox-LDL過程中活性氧（ROS）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF-α）的蛋白水平及mRNA水平的表達，且此過程可被蛋白激酶 A抑制劑（PKAI）抑制，IMD可能通過蛋白激酶 A（PKA）信號途徑抗氧化應激及炎症反應發揮抗AS作用。本研究從全新的角度探索IMD抗AS的機制，有助於更加全面地了解IMD與高密度脂蛋白代謝在AS發生髮展中的作用，為研發具有抗AS的活性HDL相關藥物提供新思路。
