《Akt信號通路調節的microRNAs在胃癌發生髮展中的功能和機制》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由滕艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Akt信號通路調節的microRNAs在胃癌發生髮展中的功能和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：滕艷
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Akt信號通路以及microRNAs在胃癌的發生髮展過程中發揮重要的作用，然而受Akt 信號通路調節的miRNAs如何在胃癌發生髮展中準確執行Akt 信號通路的功能以及通過怎樣的靶分子如今尚未報導。本項目將利用小鼠腺胃上皮細胞中特異性敲除PTEN基因的小鼠胃癌模型篩選受Akt 信號通路調節的miRNAs，對這些miRNAs影響胃癌細胞增殖、凋亡和遷移等功能進行驗證和評價，並篩選和鑑定新的靶分子。同時在人類胃癌標本中檢測磷酸化的Akt、miRNAs以及下游靶分子的表達變化以及考察三者之間的相關性。選取部分miRNAs研製組織特異性miRNA轉基因和基因敲除小鼠，在生物整體、組織細胞和分子水平對這些小鼠的表型進行系統分析。上述研究將為理解Akt信號通路異常在胃癌中的作用提供新的理論基礎，為發展胃癌的個體化治療策略研究提供新的靶標以及新的動物模型。
結題摘要
胃癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤。我國是胃癌的高發區，約占全世界一半。胃癌的病因及發病機制至今尚未完全闡明。PTEN作為最重要的抑癌基因可以特異性地抑制Akt信號通路的激活。在人胃癌樣本中PTEN顯著下調，但PTEN缺失是否可以起始胃癌的發生以及其分子機制尚不知曉。我們的研究顯示100%的胃上皮敲除PTEN基因敲除小鼠子在出生2個月內發生胃癌。利用這一胃癌小鼠模型篩選到下降表達的miR-365。進一步的研究揭示PTEN缺失導致的Akt激活通過下調轉錄因子的p53豐度抑制miR-365的轉錄。體外實驗表明miR-365通過靶向抑制cyclin D1和Cdc25A的表達抑制胃癌細胞增殖和成瘤。在小鼠體內胃上皮敲除Akt1逆轉PTEN缺失導致的細胞增殖和p53-miR-365-cyclinD1/cdc25A調控軸的變化。胃原位注射miR-365部分逆轉了PTEN敲除導致的細胞增殖和cyclin D1/cdc25A的表達上升。最後，在人胃癌樣本中，miR-365的低表達與分化、浸潤和進展密切相關，並與上游調節因子PTEN、Akt和p53以及下游靶分子cyclin D1/cdc25A相關。上述研究闡明了PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A調控軸與胃癌發生間的直接因果關係，為理解人類胃癌發生機制提供全新的認識，並為臨床胃癌的診治奠定了理論基礎和新的遺傳修飾小鼠模型。
