高水平Mps1維持腫瘤細胞活力的分子機制

《高水平Mps1維持腫瘤細胞活力的分子機制》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由胥全彬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：高水平Mps1維持腫瘤細胞活力的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：胥全彬
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

Mps1是紡錘體組裝檢查點（SAC）的必需基因，在多種腫瘤中高表達；降低其表達或者抑制其活性均導致腫瘤細胞死亡，該蛋白已成為新的抗癌藥物靶標。但是Mps1高表達的形成機制及其如何促進腫瘤細胞增殖目前並不清楚。在前期研究中我們發現將Mps1的一個介導蛋白互作的LXXLL基序突變會導致SAC維持缺陷；而引起缺陷的原因是Mps1的LXXLL基序突變體在SAC維持時就發生完全降解。此外我們還發現抑制Mps1活性所引起的腫瘤細胞死亡也是因為SAC維持缺陷所造成的。據此我們提出一個假設：腫瘤細胞存在某些與Mps1LXXLL基序結合的蛋白，這些蛋白在腫瘤細胞中高表達或特異性表達促進了Mps1穩定性和SAC活性，進而維持了腫瘤細胞高增值活力。本項目將分析和鑑定能與Mps1的LXXLL基序結合併對於維持Mps1的高水平和SAC活力起至關重要的功能蛋白，進而研究其與Mps1共同調節腫瘤細胞增殖的分子機制。

結題摘要

有絲分裂中期的啟動是有絲分裂調控過程中的重要一環，它受紡錘體組裝檢查點（Spindle Assembly Checkpoint, SAC）的調控。SAC的功能在於確保有絲分裂中期啟動前所有染色體都被紡錘絲所正確捕捉。Mps1激酶是該檢查點的必需基因，同時也參與染色體的排列以及有絲分裂退出等過程。利用siRNA敲低Mps1激酶水平或者用抑制劑抑制其活性均可導致腫瘤細胞死亡。然而該激酶是如何調節腫瘤細胞活力目前並不清楚。在本項目中，我們發現Mps1在絕大多數腫瘤組織中均存在不同程度的高表達, 高表達的Mps1能夠降低腫瘤細胞的SAC靈敏度, 從而確保腫瘤細胞即便存在一定程度的染色體倍性異常的情況下仍可以完成有絲分裂並存活. 與之同時,我們也發現抑制SAC信號通路並不能導致所有的腫瘤細胞死亡，這提示Mps1還通過其他通路調節細胞活力。利用生化的方法，我們發現高水平Mps1還可以直接作用於線粒體通道蛋白VDAC, 抑制該通道蛋白介導的細胞色素C的釋放, 進而抑制腫瘤細胞的凋亡。上述研究揭示了高表達Mps1調控腫瘤活力的雙重調控模式: 通過一手鬆(降低SAC靈敏度)和一手緊(抑制凋亡)的方式來促進腫瘤組織不斷的分裂增生並存活. 該項研究將為以Mps1激酶為靶標的抗癌藥物研發提供理論支持。