非霍奇金惡性淋巴腫瘤

概述

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's malignant lymphoma)是一組惡性程度不等的淋巴細胞腫瘤。按細胞形態分化和分布可分為10餘個類型，臨床表現大多相似。非霍奇金惡性淋巴瘤多發生在全身的淋巴結和肝、脾內，但在淋巴結外淋巴網狀組織或非淋巴網狀組織內也可發生。腺外淋巴瘤占全部淋巴瘤的17.5%。眼眶內缺乏淋巴組織，原發於眼眶的惡性淋巴瘤屬於腺外淋巴瘤約占腺外惡性淋巴瘤的3%。近年來又把眼眶惡性淋巴瘤歸入黏膜相關淋巴組織惡性淋巴瘤的範疇

從病理組織學考慮，侵犯眼眶的非霍奇金淋巴細胞性腫瘤(non-Hodgkin's lymphoma)有3種基本類型：良性反應性淋巴細胞增生、非典型性淋巴細胞增生和惡性淋巴瘤因為它們在臨床表現和診斷技術上很相似。因此被認為是同一類腫瘤，所不同的是性質上的差異。

流行病學

全身淋巴瘤的患者中眼眶受累的發病率不高，據報告1269例全身淋巴瘤屍檢病例中，僅16例(1.3%)有眼眶受累的證據。在1組250例兒童腫瘤眼眶活檢組織學檢查中，僅有5例反應性淋巴細胞增生沒有一例淋巴瘤，說明眼眶淋巴性腫瘤顯著性發生在成人，多發生在45～60歲。

病因

非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒、細菌、放射線某些化學物質以及除莠劑等多種因素。已知EB病毒與高發區Burkitt淋巴瘤和結外T/NK細胞淋巴瘤、鼻型有關。成人T細胞淋巴瘤/血病與人類親T細胞病毒Ⅰ型(HTLV1)感染密切關聯。胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是由幽門螺旋桿菌感染的反應性病變起始而引起的惡性變。放射線接觸如核爆炸及核反應堆意外的倖存者、接受放療和化療的腫瘤患者非霍奇金淋巴瘤發病危險增高。愛滋病、某些遺傳性、獲得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病如共濟失調-毛細血管擴張症聯合免疫缺損綜合徵、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合徵(Sj?gren’s syndrome)、低γ球蛋白血症以及長期接受免疫抑制藥治療(如器官移植等疾病)所致免疫功能異常均為非霍奇金淋巴瘤發病的高危因素。

發病機制

由於淋巴細胞的分化階段不同，因而在受侵的淋巴結或淋巴組織中可出現不同階段的瘤細胞。在同一病灶中，可有低分化的瘤細胞，也可有分化較為成熟的細胞。隨著病變的進展，惡性淋巴瘤的組織學類型可有轉變，如結節型可轉變為瀰漫型。

增生的腫瘤組織可呈單一細胞成分，但由於原始多能幹細胞可向不同的方向分化，有時細胞成分可是兩種以上或多種多樣的。

近年來由於單克隆抗體和免疫組化的廣泛套用，已有可能辨別不同分化階段的T、B淋巴細胞。

發生於包膜下皮質胸腺細胞的腫瘤通常是T細胞急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤。所有其他T細胞淋巴瘤都是來自比較成熟的T細胞，CD4陽性，其中包括成人T細胞淋巴瘤(ATL)、蕈樣黴菌病、Sezary綜合徵、多數所謂的周圍性T細胞淋巴瘤及半數以上的T細胞慢性淋巴細胞白血病。有一些周圍T細胞淋巴瘤、近半數的T細胞慢性淋巴細胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8陽性

細胞淋巴瘤的特異性抗體較少，但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達細胞內有終端轉移酶並有重鍵基因的重組。以後細胞表達CD20，細胞漿內產生μ重鍵，K輕鍵基因的重組λ輕鍵基因的重組及終端轉移酶脫失。這些代表發展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以後即成為不成熟的B細胞，表面有IgM表達。以後細胞表面表達CD21受體(C3d)膜上產生IgD和IgM所有B細胞的發展階段都是在抗原刺激下發生的，同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激後被啟動而分泌。此後，細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白這是細胞濾泡中心B細胞的發展過程，發生惡性變後即成為淋巴細胞淋巴瘤。

多數急性淋巴細胞的白血病來源於前B細胞，Burkitt淋巴瘤及白血病來源於表面IgM陽性的不成熟B細胞，多數濾泡性和瀰漫性B細胞淋巴瘤來自成熟的或活化的B細胞。巨球蛋白血症(Waldenstr?m綜合徵)和多發性骨髓瘤則來自分化的終末階段，慢性淋巴細胞白血病表達CD5，瀰漫性中等分化淋巴瘤表達CD5及CD10，可能說明這些是來自套細胞區而不是濾泡中心的B細胞

臨床表現

眼眶非霍奇金惡性淋巴腫瘤的分類雖然複雜臨床表現卻較為一致。且多見於淚腺區這是因正常淚腺內有淋巴組織存在的緣故。一側或兩側眼瞼腫脹、下垂，捫及無痛性硬性腫物。眼球突出，並向一側移位，球結膜水腫。因病變浸潤性增生，波及視神經和眼外肌視力減退經常發生，眼球運動受限甚者眼球固定結膜下侵犯，可透過結膜看到粉色魚肉樣腫物惡性程度較高的腫瘤發展較快，眼瞼浸潤變硬，遮住眼球，與眶內腫物連為一體。腫瘤發生的年齡和臨床表現與淋巴浸潤炎性假瘤頗為相似，尤其是需要與淚腺炎型假瘤進行鑑別診斷。眶內惡性淋巴瘤有時伴有其他部位淋巴結腫大，需全身詳細檢查。

分類體徵症狀

Burkitt淋巴瘤的臨床症狀有：這類淋巴瘤大多數的情況是發生在兒童或者青年人地身上。這類疾病的腫瘤經常發生在顱骨、中樞神經系統等等部位，一般情況下不會給周圍的淋巴結或者肝臟造成傷害，經過治療患者可以痊癒。

彌散性大B細胞淋巴瘤多發生在淋巴結，例如人體的咽環淋巴細胞、胃腸道、腦等等的部位，給患者造成傷害。臨床症狀有：這類淋巴瘤比較容易發生在老年男性朋友的身上，經常表現在短時間內淋巴結會出現迅速增大或者是結外出現腫塊的情況，這就容易讓人體的肝臟等器官受損，如果治療不及時，患者可能死亡。

濾泡型淋巴瘤的發生是發生在濾泡B細胞的惰性腫瘤，這種疾病在中年人的身上發生的情況比較多。臨床症狀有：患者局部或者全身會沒有疼痛性的出現腫大的情況，其中受損的情況最容易發生的部位是腹股溝淋巴結,經常會出現脾腫大，而且這類患者的預後情況也比較好。

外周T細胞淋巴瘤的臨床表現：對於這類淋巴瘤的發生是患者全身會出現淋巴結腫大的情況，有的時候可能會伴有體重下降、發熱等等的不良情況發生。專家說這類淋巴瘤發生的比較快。

併發症

眼球移位及運動障礙。

診斷

根據病史及臨床表現，並結合影像學檢查，診斷並不難最後確診還要靠活體組織檢查。

鑑別診斷

主要是和淚腺上皮性腫瘤鑑別，後者為多回聲或中高反射。但和淚腺炎性假瘤區別困難，必要時活檢證實診斷。最易和其混淆的是淋巴細胞性炎性假瘤，兩者在臨床和影像上均類似，僅淋巴瘤年齡偏大，最後鑑別需要病理證實。

治療

若全身檢查不能顯示全身淋巴瘤、應作眼眶腫物活檢，以確定病變性質。通常切除性活檢應儘量切除足夠的腫瘤組織。如有必要，可行適當的免疫組織化學和電子顯微鏡檢查研究手術者與病理學者密切配合，切下的組織分為新鮮狀態和浸泡甲醇兩部分。新鮮標本送作細胞標記研究，甲醇固定之標本作永久切片。若病變能完全切除而不損害重要結構時可作完全切除而不是切除性活檢。

若臨床檢查發現有眼眶外腫瘤的證據，應決定適當的活檢位置如眼眶腫瘤於前方結膜下可見或通過眼瞼可捫及，為活檢最佳選擇越易接近之部位，越適合做活檢

若眼眶腫瘤患者有已知活檢證實的淋巴瘤病史，細針活檢或穿吸活檢顯示與已知的全身淋巴瘤相一致，宜制定非手術方案。

良性反應性淋巴細胞增生患者可採用保護眼球的眼眶局部放射治療。一般套用15～20Gy劑量可致此種腫瘤明顯緩解。大部分良性反應性淋巴細胞增生病例腫物局限眼前部淺表，常可手術完全切除局限於眼眶的非典型性淋巴細胞增生病例若全身檢查正常、可對患側眼眶局部放療25～30Gy明確診斷的眼眶惡性淋巴瘤病例，若全身詳細檢查沒有發現淋巴瘤局部應給予放射治療25～30Gy劑量。如有證據表明全身淋巴瘤與眼眶淋巴瘤相關，則最好給患者選擇適當的化學治療而不作放射治療如眼眶病變對全身化療無反應，則作眼眶放射治療是合適的，治療後2～3月應複查，再作眼眶CT掃描以明確其對放射治療的反應。

預後

大多數眼眶非霍奇金淋巴瘤患者經治療後除了一些放射治療後發生的放射性視網膜病變之外，一般視力預後良好。至於全身的預後主要取決於眼眶病變是局部原發，還是全身淋巴瘤之一部分。淋巴性病變的組織學結果並不總是與全身病變的發展程度相關。有材料顯示那些被診為眼眶良性淋巴細胞反應性增生的患者5年內有15%～20%的機會同時發生或最終發展為全身性病變；那些被診為非典型淋巴增生性病變有29%～40%的機會發展為全身性淋巴瘤；那些診為惡性淋巴瘤的病變，5年內有60%以上的機會與全身性疾病相關。有全身淋巴瘤的患者，要經常給予適當的化學治療；全身性預後可因不同的病例而有相當大的差異

因此，對眼眶淋巴增生病變應長期隨訪並在必要時重複活檢，因病變各型間有可能會發生轉變。有作者提出活檢最好作切開性活檢，並且認為應有最小的標本量。