小兒非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)又稱惡性淋巴瘤，起源於增殖分化過程中的淋巴細胞，它的擴散方式與相應的正常淋巴細胞移行方式相似。淋巴細胞是免疫系統的主要組成部分，它循環至全身發揮功能，因此所有兒童NHL在起病時即可視為全身性疾病。不同成熟階段的淋巴細胞惡性轉化後形成不同亞型的腫瘤，可出現不同的生物學特徵、病理變化及臨床表現。 19世紀時已對兒童惡性淋巴瘤有所認識，但近年才認識到在組織形態學上它與成人型有明顯不同。兒童NHL以小無裂型(或稱Burkitt型)、淋巴母細胞胞型(曲核T細胞型)和大細胞型三種類型為主，占90%～95%，且多為高度惡性，極少數為中低度惡性。在療效方面，20世紀70年代時5年生存期僅為5%～33%，近20年來診斷與治療進展令人鼓舞，目前在已開發國家的主要兒童NHL，協作組中，5年無病生存率已達60%～80%，與急性淋巴細胞白血病相似。

症狀體徵

NHL臨床表現差異大，一些病人僅有外周淋巴結腫大，幾乎無全身症狀，病理也一目了然，因此在活檢後即明確診斷。但另一些病人臨床表現複雜而危重，而且病理標本的獲得與病理診斷均十分困難。各種病理亞型有相對特殊的臨床表現。

1.非特異性症狀  發熱，熱型不定，淺表淋巴結腫大，盜汗。腫瘤可原發於身體任何部位並出現與腫瘤部位相關的壓迫症狀。無有效治療時腫塊活檢部位或腫塊外傷後可長久不愈。晚期病人出現消瘦、蒼白、肢體疼痛、出血傾向，肝、脾腫大，腎臟也可因浸潤而腫大，並可觸及。

2.淋巴母細胞型(70%為T細胞性)  70%原發於胸腔，特別是縱隔。當原發於縱隔時常見症狀有胸痛、刺激性咳嗽、吞咽困難、氣促、平臥困難，重者有發紺、頸頭面部及上肢水腫，胸部X線平片可見中、前縱隔巨大腫塊，可伴有不等量胸腔積液。腹腔為原發部位較少見。少數病人在診斷時就有中樞神經系統浸潤，並出現相應症狀與體徵。在淋巴母細胞型NHL骨髓浸潤較常見，此時無論從細胞形態學、免疫學還是細胞遺傳學均較難確定究竟是ALL還是NHL骨髓浸潤。

3.小無裂型(95%以上為B細胞性)  原發於腹腔較多見，可有腹痛、腹圍增大、噁心、嘔吐、大便習慣改變，肝、脾腫大，腹水。有時可表現為腸套疊、胃腸道出血、闌尾炎樣表現，甚至少數病人發生腸穿孔等急腹症。右下腹腫塊較多見，需與炎性闌尾包塊、闌尾炎鑑別。其次較多見的原發部位為鼻咽部，出現鼻塞、打鼾、血性分泌物及吸氣性呼吸困難。

4.大細胞型(70%為T細胞性，30%為B細胞性)  病程相對較長，可有較特殊部位的浸潤，如大細胞性B細胞型NHL浸潤縱隔，而小無裂B細胞型浸潤縱隔較為少見。大細胞間變型可原發於皮膚皮下組織、中樞神經系統、肺、睪丸、骨，甚至肌肉和胃腸道等，並出現相應的症狀。

5.中樞浸潤  以上各型均可發生腫瘤細胞中樞神經系統浸潤，常與骨髓浸潤同時存在，包括腦膜、腦神經、腦實質、脊髓旁及混合性浸潤，出現頭痛、嘔吐等顱高壓症狀，或面癱、感覺障礙、肌力改變、截癱等。如不給予中樞神經系統預防性措施，病程中中樞神經系統浸潤機會很高，眼神經與面神經受累機會較多。

6.臨床分期  分期的目的是評估疾病進展快慢程度以明確診斷和指導正確治療。Ann Arbor分期系統已被廣泛套用於兒童HD，但對兒童NHL則不適用，因為兒童NHL不像HD那樣呈現一個順序和可預見的形式。St.Jude兒童研究醫院的臨床分期系統已被廣泛接受(表2)。

經骨髓穿刺，骨髓細胞有大於25%的腫瘤細胞的兒童認為有ALL，局限性部位的一個腫瘤如果骨髓細胞中有5%～25%的腫瘤細胞則認為是Ⅳ期NHL。

在大部分分期系統，兒童NHL分成兩大類：一類是部位良好的局限性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)，占兒童NHL的35%～40%，經現代治療有良好的預後；另一類是部位不佳的腫瘤和播散性腫瘤(Ⅲ期和Ⅳ期)，大部分治療失敗，預後不良。

用藥治療

根據不同分型及分期，採用不同治療方案。規模性多中心協作治療方案已逐步取得了藥物組合、給藥方式、劑量強度、治療時間等經驗，因此對兒童NHL應強調進入臨床協作治療方案，以得到最合理的治療。治療手段包括手術、放療和化療，各自的作用和重要性不同，應合理選用。

1.放療  兒童NHL是一種全身性疾病，因此首先要明確對所有分期及組織學類型放療不是其主要的治療手段。對於局限性病變化療效果優於放療，化療同時加用放療在NHL中並不改善預後，頭顱預防性放療也可由鞘注化療來替代，放療有肯定的近期及遠期毒副作用，因此對兒童NHL除中樞神經系統浸潤、脊髓腫瘤壓迫症、化療後局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。

由於縱隔腫塊引起的症狀幾乎都是嚴重的，經驗性放療可以考慮。這種方法的安全性必須與失去組織以進行診斷的機會兩者之間的輕重進行衡量，特別是當所有的臨床證據都局限在縱隔。

2.手術  在兒童NHL中，手術不像其他實體瘤中那樣重要，單純採用手術時長期無病生存率很低，手術主要用於下列情況：

(1)活檢術：除手術活檢外，無其他方法(如腹水、骨髓、腦脊液、胸腔滲出液細胞學檢查)可明確診斷並作免疫分型時考慮活檢術，如腫塊較小並為局限性病變，可將腫塊完全切除。

(2)急腹症：出現如腸套疊、腸梗阻、闌尾炎可疑、腸穿孔、嚴重的胃腸道出血等外科急腹症時。

(3)二次活檢：化療3～6個療程後有穩定殘留病灶時，可考慮再次活檢(手術)，雖然手術本身不能改善預後，但為進一步治療提供依據。在落後地區如無條件化療，即使無急腹症，對於局限性疾病可採用手術治療，但復發率很高。兒童NHL估計腫塊不能完全切除時應僅做活檢，不主張腫瘤部分或大部分切除術。

3.化療  是治癒兒童NHL主要手段，以多藥聯合化療為原則，對不同分期、不同組織細胞學類型或免疫分型應採用不同的治療方案。對B細胞型(小無裂型)應採用強烈、反覆、短期治療策略，延長治療期並不改善預後，強調採用1～2個足量烷化劑與大劑量的抗代謝藥物(甲氨蝶呤，阿胞糖苷)聯合套用。治療期根據分期而定，一般為3～6個療程。在T細胞型中(淋巴母細胞型)有採用類似ALL方案的傾向。烷化劑的作用較小，化療應持續18個月以上。大細胞型NHL對B和T細胞方案均敏感，如採用B細胞方案可相應縮短療程。除局限性疾病外(Ⅰ期)，所有NHL必須作中樞神經浸潤預防。化療方案及其適應證見表4，5。

兒童NHL臨床進展較快，應將之視作急診，儘快完成各項檢查明確診斷。如為巨大縱隔腫塊伴有氣道及上腔靜脈壓迫症狀，無外周淋巴結腫大，細胞學檢查(如骨髓及體液)也不能診斷時，可採取縱隔鏡活檢或胸骨旁切口活檢。如此時有危及生命的現象，全身麻醉過於危險，影像學檢查符合NHL，為搶救生命可給予緊急化療(包括激素)。兒童NHL對化療十分敏感，12～24h後多數病人的壓迫症狀就可能得到控制，病情稍穩定後再行活檢(24～48h後)，這種情況下，由於受化療影響組織細胞學判斷可能出現困難。有胸膜腔積液或心包積液時可穿刺作細胞學診斷，並可引流改善症狀。對腫瘤負荷較大的患兒，應先採用3～7天低強度化療(引導化療)，常用藥物為環磷醯胺300～500mg/m2、長春新鹼1.5mg/m2和糖皮質激素，同時給予水化2000～3000ml/m2、5%碳酸氫鈉5ml/kg鹼化尿液、別嘌醇10mg/kg抑制過多的尿酸形成，維持水、電解質、酸鹼平衡，避免腫瘤細胞溶解過快造成的腫瘤細胞溶解綜合徵。剛開始治療時，輸入液體多，可致原有的胸腹腔積液增多，必要時可留置引流。

4.幹細胞移植(骨髓移植)  因兒童NHL對化療十分敏感，經合理的化療可使5年無病生存率達60%～80%，因此不主張對化療敏感者在首次緩解後進行幹細胞移植。未證實對有骨髓浸潤的病人作自身幹細胞移植的有效性，骨髓淨化問題尚未解決，異體移植風險較大，但可能優於自體移植。

5.兒童NHL治療方案(供參考)

(1)T細胞型NHL(或形態學為淋巴細胞型)：化療方案見表4，5。

(2)B細胞型(或形態學為Burkitt’s型)非霍奇金淋巴瘤治療方案：

①病人分組：

A組：Ⅰ期，腹腔Ⅱ期(腹腔腫塊完全切除者)。

B組：除腹腔病變完全切除以外的Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳ期。

②治療計畫：

A組：A，B，A，B，COMP 2個療程停藥。A，B 2療程後未獲緩解或緩解後復發可退出本方案。

B組：A，B，A，B，A，B，COMP 2個療程後停藥。各療程藥物用法見表6。

飲食保健

具體飲食建議需要根據症狀諮詢醫生，合理膳食，保證營養全面而均衡。

預防護理

參考白血病預防措施：

1.避免接觸有害因素  避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質時，應加強各種防護措施；避免環境污染，尤其是室內環境污染；注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。

2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，如EB病毒、HIV等。做好預防接種。

3.做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛鍊，注意飲食衛生，保持心情舒暢，勞逸結合，增強機體抵抗力。

病理病因

大多數兒童NHL的發病機制不明。患者的免疫淋巴祖細胞無控制地增生，失去進一步分化的能力而在宿主體內逐漸積累而引起NHL。有證據表明NHL是克隆性增生引起的，在NHL患者的惡性腫瘤細胞中可以看到克隆性的染色體核型異常。

在感染HIV的患者中，淋巴細胞異常增生發生率高，特別是在伯基特和大B細胞淋巴瘤中，而且在AIDS患者中NHL可以是首發臨床症狀。在免疫缺陷患者中，EB病毒在淋巴細胞增殖中起了重要作用，EB病毒引起的B細胞增殖為隨後的惡性腫瘤的形成提供了一個細胞庫。

疾病診斷

HL的診斷應包括分期鑑別診斷，確定分期後才能使病人接受合理的治療。國際上有幾個分期系統較為常用，本文介紹St.Jude分期，這一分期系統源於Ann Arbor霍奇金淋巴瘤分期系統(表3)。

檢查方法

實驗室檢查：

懷疑NHL時可先做快速、簡便並可能明確診斷的檢查，如骨髓塗片、體液腫瘤細胞檢查，不能明確診斷時應及時做病理活檢。實驗室診斷應包括以下幾個方面：

1.血液學檢查  疾病早期外周血象常不受影響，偶見嗜酸性粒細胞增高。疾病晚期或有骨髓浸潤時出現血紅蛋白及血小板下降，白細胞增高較降低更為多見。血沉可增快，但非特異性。

2.病理組織形態學檢查  病理組織形態學診斷仍為最傳統、最主要的方法。形態上需與其他小圓細胞腫瘤相鑑別，如Ewing肉瘤、橫紋肌肉瘤和神經母細胞瘤。非腫瘤性淋巴組織增生過程，特別是兒童自身免疫性疾病有長期的淋巴結腫大時很難單獨以組織形態學來與NHL鑑別，需結合免疫組織化學、細胞及分子遺傳學檢查作最後診斷。根據WF分類，兒童NHL最常見的類型(90%以上)為淋巴母細胞型、小無裂型和大細胞型。

3.免疫表型分析  對組織形態學加於補充，大部分免疫標記與相應分化階段的正常淋巴細胞共有，但有克隆性表現或成熟組織出現幼稚細胞所具有的標記時，支持腫瘤的診斷。根據免疫表型將NHL分為T細胞性和B細胞性兩個類型，70%以上的淋巴母細胞型NHL免疫表型為T細胞性，95%以上的小無裂型為B細胞性，大細胞型中以T細胞性多見，小部分為B細胞性。Ki-1抗原(CD30)對間變型大細胞淋巴瘤有診斷意義。

4.有條件時做細胞遺傳學及分子生物學檢查  腫瘤細胞有t(8；14)、t(8；22)，t(8；2)時支持B細胞性NHL診斷。從分子生物學水平看，如檢測到免疫球蛋白或T細胞抗原受體基因重排可確定腫瘤為淋巴系統來源。真正組織細胞起源的類型十分少見，此時非特異性酯酶陽性，有時T6抗原陽性(Langerhans cell抗原)或出現其他的單核/組織細胞抗原，並可見吞噬細胞增多。

5.分期檢查   NHL整的診斷應包括病理形態、免疫分型和分期，分期可指導臨床治療的強度。分期檢查應包括骨髓塗片或活檢、頭顱及胸腹影像學檢查(選擇性CT、MRI、B型超聲或X線平片)、腦脊液離心甩片找腫瘤細胞、全身骨掃描，通過這些檢查確定腫瘤浸潤範圍並據此作出臨床分期。

6.生化檢查、血清學檢查  不能提供診斷依據。NHL時VMA，HVA，α-FP，癌胚抗原水平正常。LDH非特異性升高，並與腫瘤負荷成正比。血清可溶性IL-2受體升高(傳單及其他一些良性疾病亦可升高)、β2-微球蛋白升高。小無裂型時可出現單克隆免疫球蛋白條帶。有肝臟浸潤時可有肝功能異常。這些指標均不能用作與其他疾病相鑑別的主要依據。高腫瘤負荷者治療前就可以發生自發性腫瘤細胞溶解綜合徵，出現電解質紊亂，如高血鉀、低血鈣、高血磷，高尿酸血症，高尿素氮等。

其他輔助檢查：

可選擇性做胸部X線平片、腹部B超、胸部CT、腹部CT，以確定病變的範圍。由於67Ga對淋巴組織親和力高，可做67Ga掃描作為補充檢查確定腫瘤浸潤範圍。

併發症

出血傾向，如胃腸道出血；中樞神經系統浸潤，顱高壓症狀或面癱、感覺障礙、截癱；肝、脾腫大，上腔靜脈壓迫綜合徵，可伴有不等量胸腔積液、腹水；腎臟、骨髓浸潤；可發生吸氣性呼吸困難；腸套疊，甚至少數病人發生腸穿孔等；急腹症等。

預後

就診時腫瘤負荷與預後相關。有骨髓浸潤及中樞神經系統浸潤者、血LDH高出正常值2倍以上、巨大腫塊為高腫瘤負荷，預後相對差。近來由於化療的不斷改進，晚期高腫瘤負荷患兒預後已有明顯改善。組織細胞學類型在特定的治療方案中有預後差異，如小無裂型和淋巴母細胞型同樣採用類似急性淋巴細胞白血病方案時，小無裂預後差。相反，同樣採用COMP方案時淋巴母細胞型療效差。最主要的預後因素是治療是否得當，對不同類型、不同分期的患兒應採用不同的治療方案。延遲緩解、耐藥及復發的患兒預後差。

發病機制

大部分伯基特淋巴瘤患者的惡性腫瘤細胞有染色體核型異常，8號染色體長臂遠端與14號染色體易位，即t(8；14)(q24；q32)。對T-NHL和T-ALL的研究發現它們有相似的易位，包括TCR的α、β、γ鏈易位，這些易位包括了與細胞增殖有關的基因位點。因此，在兒童NHL的所有亞型中，染色體易位在淋巴瘤發生中起了核心作用。但這些染色體易位導致淋巴瘤發生的確切機制不明。

組織病理學是NHL最基本也是最重要的診斷手段，有多個分類系統，根據美國國立癌症研究所工作分類(WF)方案，兒童NHL主要的組織類型為淋巴母細胞型，小無裂型及大細胞型。幾乎所有類型均為瀰漫型，高度惡性，少數大細胞型為中、低度惡性。NHL時淋巴組織結構均被破壞，在非淋巴組織中，腫瘤細胞浸潤於正常細胞、膠原、肌纖維之間。

淋巴母細胞型在組織細胞學上無法與急性淋巴細胞白血病(ALL)浸潤相鑑別，兒童腫瘤專家常把骨髓腫瘤細胞是否超過25%來劃分ALL還是NHL，但這一標準是人為劃分的，臨床上會出現診斷為NHL，但復發時骨髓首發，或診斷為ALL，而復發時只有局限腫塊。可以認為淋巴母細胞型NHL和ALL，尤其是T-ALL上是同一疾病的不同臨床類型，前者病變細胞較後者稍成熟，治療上可同樣採用治療ALL上的方案。

小無裂型根據多形性表現可分為Burkitt和非Burkitt或稱Burkitt樣，在兒童中尚未發現兩者間有臨床特徵、免疫表型、核型及分子學變化的差別。Burkitt在細胞大小及形態上很均一，而非Burkitt有多形性。Burkitt淋巴瘤在腫瘤細胞間常散在吞有核碎片的吞噬細胞，由此形成星空樣特徵。有骨髓浸潤時難於與成熟B細胞性ALL鑑別。有學者認為Burkitt NHL與成熟B細胞性ALL是有不同臨床表現的同一疾病，可同樣採用針對Burkitt NHL的含有大劑量烷化劑的化療方案。

大細胞型中間變型淋巴瘤具特徵性地浸潤淋巴竇，腫瘤細胞常常大而畸形，有豐富的漿和不規則核。可將此類腫瘤分為細胞變異型，霍奇金淋巴瘤樣型和不表達CD30的多形T細胞型(即外周T細胞型)，這些類型有時伴有噬血細胞增生性反應。有一部分大細胞淋巴瘤可能確實屬於組織細胞來源。

NHL組織形態分類可指導臨床治療，但目前仍有多個分類系統，而且各系統間常有矛盾。採用同一分類系統，不同病理科醫生亦可能報出不同的病理類型，重複性較差，因此需要免疫表型、核型及分子學變化加以補充。幾個主要分類系統之間的比較見表1。