非典型抗精神病藥

非典型抗精神病藥物(又稱第二代抗精神病藥，atypical antipsychotics，AAs), 包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮等藥物, 與傳統抗精神病藥物相比, 具有作用譜廣、療效好、安全性好等優點, 能提高患者的生活質量。

雖然目前對非典型抗精神病藥物（AAs）無明確定義，但是普遍認為此類藥物應該具有以下特點：①對精神分裂症療效好;②不良反應少，特別是錐體外系反應少或無;3.對五羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（D2）受體有雙重作用。

基本介紹

• 中文名：非典型抗精神病藥物
• 外文名：atypical antipsychotics，AAs
•  作用靶點：五羥色胺受體和多巴胺受體

簡介

非典型抗精神病藥

非典型精神病藥物的問世， 為精神病患者的藥物治療帶來了曙光。這些藥物開發於20 世紀60 年代末，具有一定的臨床優勢。主要藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、哌羅匹隆、阿立哌唑、伊潘立酮等。與傳統的抗精神病藥物相比， 新型抗精神病藥物的優勢不僅僅體現在對精神病患者急性發作的治療上， 還包括了錐體外系症狀、遲發性運動障礙等副作用小，無需配合抗膽鹼藥物使用；治療的耐受性和依從性較好；在改善陽性、陰性症狀和認知功能方面的治療作用強， 較少或不會引起EPS， 不會因催乳素水平升高而導致內分泌的不良反應等。非典型抗精神病藥物對精神分裂症的陽性、陰性症狀效果好, 且錐體外系反應( E P )S 發生率低, 因此在國外成為一線的抗精神分裂症藥物。

作用機制

目前Stahl的hit-and -run 理論認為，AAs 與多巴胺（D2）受體結合後迅速脫離，短時間內可治療精神分裂症，長時間結合可以引起錐體外系反應。AAs 藥物能與5－HT 受體、D受體、α1 和α2、H1 和M1 受體等多種受體結合，產生不同的藥理作用。

分述如下：①治療精神分裂症的作用機制：

a. 與5-HT 2A /D2 受體結合，改善陽性及陰性症狀；

b. 與5-HT 2C /D2 受體結合，改善情感和認知障礙；

c. 於5-HT 1A /D2 受體結合，改善陰性症狀，減少運動障礙。

②其他機制：

a. 5－HT1D 結合，抑制5-HT 釋放，可以抗焦慮及抑鬱；

b. 對α1、H1 和M1 受體,親和力低，故較少引起體位性血壓、便秘；

c. 阻斷D2 受體，可以使多巴胺功能低下，減少錐體外系反應。

常見藥物

氯氮平（clozapine）

氯氮平是20世紀60年代末被開發成功的第一個非典型抗精神病藥。其受體結合特徵與傳統抗精神病藥有很大不同。對於多巴胺系統，大多數抗精神病藥物在治療劑量下，對紋狀體D2受體的占有率至少在60%，而氯氮平對D2受體的平均占有率只有20%。離體實驗研究表明，氯氮平對D4受體的親和力比對D2受體強10倍左右，並可與D1，D3和D5受體結合。氯氮平對非多巴胺受體也有廣泛影響，尤其是對5-HT受體，包括對5-HT2、5-HT3及最近發現的5-HT6和5-HT7受體亞型都有一定的親和力。

初期的對比研究表明，氯氮平與典型抗精神病藥對精神分裂症患者陽性症狀的療效相當或較之更優。儘管氯氮平也有一些藥物不良反應如鎮靜、降低驚厥閾、心動過緩和肝炎等，但由於其很少引起EPS，因而比傳統抗精神病藥物的耐受性更好。只是在1974年報導了氯氮平可引起1%的病人發生致死性的粒細胞缺乏症及10%的病人出現中性粒細胞減少而被撤出市場。

但是，氯氮平對於目前的其他抗精神病藥物治療無效的症狀卻很有效。一項多中心雙盲試驗研究表明，以氯氮平治療其他抗精神病藥無效的難治性精神分裂症，可使1/3的病人症狀得以明顯改善。而目前雖然已有許多新的抗精神病藥與氯氮平具有相似的藥理特徵，但當以雙盲試驗直接比較這些藥物與氯氮平對難治性精神分裂症病人陽性症狀的緩解作用時，卻發現沒有哪種藥物能比氯氮平更有效。因此，在進行嚴格血液學監測的條件下，該藥目前仍是治療這類難治性精神分裂症病人的首選藥。此外，氯氮平也可改善精神分裂症患者的認知功能，特別對於注意力、口頭表達能力及學習能力有明顯改善作用。

利培酮（risperidone）

利培酮是苯並異惡唑類衍生物，為氟哌啶醇與利色林的化學結構組合而成。對D2受體和5-HT2受體的親和力都比對氯氮平強，對α1、α2和H1受體也有較低親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性症狀，而在高劑量也可引起EPS。其最佳劑量為≤6mg·d-1，大於6-8mg·d-1劑量時藥物不良反應明顯加重而難以耐受，EPS隨劑量增加而增加。利培酮治療難治性精神分裂症具有中等程度的療效，與傳統杭精神病藥療效相似，但弱於氯氮平的療效。利培酮也可改善精神分裂症患者的認知功能。

奧氮平（olanzapine）

奧氮平是三苯二氮卓類化合物，其化學結構與藥理特徵與氯氮平都很相似，但不引起粒細胞缺乏症。它與5-HT2A和M1受體親和力較高，而與D1、D2、H1、α1受體也有較低的親和力。奧氮平對精神分裂症的陽性和陰性症狀都有改善作用，對陰性症狀的作用尤其明顯。但其只對原發性陰性症狀有效，而對繼發性陰性症狀無效。在長期療效觀察中，奧氮平降低精神分裂症長期復發率的作用比氟呱嚨醇等典型抗精神病藥更強。

奎硫平（quetiapine）

與氯氮平一樣，奎硫平也是一種D2/5-HT受體阻斷劑，也有多受體作用特徵，但整體效價強度比氯氮平低。該藥對5-HT2A、α1和H1受體有高度親和力，對D2和α2受體有中度親和力，對D1和M1受體親和力較低。奎硫平對邊緣系統的選擇性作用較強。大量臨床對照試驗表明，奎硫平治療精神分裂症比安慰劑和氟哌啶醇都更有效，其副作用與安慰劑相似，在治療劑量範圍內很少出現EPS，幾乎不引起急性肌張力障礙和血清催乳素水平的升高，也無粒細胞缺乏症的報導。

氨磺必利（amisulpride）

氨磺必利是苯甲胺的取代物，對D2和D3受體有很高的選擇性。與其他非典型抗精神病藥物一樣，氨磺必利治療精神分裂症比安慰劑和氟哌啶醇更有效，且很少發生EPS。氨磺必利最突出的優點在於其對陰性症狀和情感症狀有效。它對精神分裂症陰性症狀的療效明顯優於氟哌啶醇，而其抗抑鬱作用不僅強於氟哌啶醇，也比利培酮的作用更優。氨磺必利治療難治性精神分裂症病人可能有很好的療效。

齊呱西酮（ziprasidone）

齊呱西酮已在美國和很多歐洲國家獲誰上市。其藥理特徵與其他D2/5-HT阻斷劑相似，但其尚具有5-HT1A受體激動效應及選擇性5-HT再攝取抑制作用。該藥的獨特之處在於其可使體重增加減少，並可降低升高的血糖。該藥延長QTC間期的作用強於其他非典型抗精神病藥，因而有可能引起心律失常，用藥時應進行ECG監測。

阿立哌唑（aripiprazole）

阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類化合物。2002年11月已獲FDA批准上市。該藥具有獨特的作用機制，對多巴胺D2和D3受體以及5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體有高親和力，對多巴胺D4受體、5-羥色胺5-HT2C和5-HT7受體、α1-腎上腺素受體、組胺H1受體以及5-羥色胺再攝取位點有中等程度的親和力。是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動劑，而為5-HT2A受體拮抗劑。具有穩定多巴胺系統活性的作用（多巴胺系統活性的增強與減弱可能都與精神分裂症的發病有關）。臨床試驗研究表明，阿立哌唑對精神分裂症陽性和陰性症狀都有效，長期套用還可降低精神分裂症的復發率，改善情緒和認知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥物都小。耐受性與安慰劑相似。

不良反應

AAs 在治療療效，安全性，耐受性等方面，明顯優於經典的抗精神病藥物，但是仍有一些不良反應。研究較多的藥物氯氮平，奧氮平，喹硫平，阿利哌唑，這類藥物對中樞、代謝、內分泌、心血管等系統都有不同程度的影響。

3.1 對中樞神經系統的影響AAs 阻斷多巴胺（D2）受體和五羥色胺(5-HT)受體,組胺(H1)受體，可出現EPS、癲癇、鎮靜、失眠、嗜睡等不良反應。對於治療精神分裂症的起主要作用是拮抗拮抗(阻斷) 多巴胺（D2）受體。氯氮平主要是嗜睡,活動減少,靜坐不能,震顫,肌緊張,扭轉痙攣,在治療過程中可出現突然肌張力喪失。

3.2 對代謝及內分泌系統的影響非典型抗精神病藥物可引起體重增加，血糖（空腹血糖及餐後血糖），血脂（三醯甘油，膽固醇），空腹胰島素升高,降低血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）。

3.3 高催乳素血症 高催乳素血症是用抗精神病藥物常見的不良反應. 抗精神病藥物所致的高催乳素血症其機制主要是阻斷了下丘腦-垂體系統的DA 的漏斗-結節通路的D2 受體,是DA 的分泌減少,促進催乳素升高, 引起高催乳素血症. 但非典型抗精神病藥物氯氮平、利培酮、喹硫平等對血催乳素無明顯影響。阿利哌唑可明顯改善奮乃靜、氟哌啶醇、利培酮引起的高催乳素血症。

3.4 對血液系統的影響主要不良反應是中性粒細胞減少, 機制不清。

3.5 對心血管系統的影響AAs 藥物主要不良反應是心律失常、心肌缺血,還可引起心包積液,藥物性心肌病、心律失常，包括竇性心律失常和傳導阻滯等。

其他不良反應消化系統常見的不良反應主要有便秘、口乾、噁心嘔吐、流涎、肝功能損害、厭食等。

藥物相互作用

1. 與氯氮平相關的藥物相互作用　氯氮平是最常用的第2代抗精神病藥，在體內的代謝途徑主要有氮位氧化代謝和去甲基代謝。CYP1A2誘導劑可以加速氯氮平的代謝，相反，抑制劑可以延緩代謝，其他代謝酶誘導劑或抑制劑也可能影響到氯氮平的代謝。

2. 與利培酮相關的藥物相互作用　利培酮的藥物在體內主要由CYP2D6代謝。利培酮的血藥濃度受CYP2D6基因型差異的影響，一般而言，白種人有7%屬於CYP2D6慢代謝性，黃種人則<1%。CYP2D6慢代謝人群，在服用利培酮時需考慮減少藥物用量。

3. 與奧氮平相關的藥物相互作用　奧氮平的血漿濃度與劑量成比例線性上升。口服給藥，肝首過效應明顯，生物利用度低，5～8h血藥濃度達峰，平均半衰期為33h。性別、年齡和吸菸狀況對奧氮平的半衰期和清除率有一定影響。奧氮平主要經CYP1A2代謝，與氯氮平一樣，CYP1A2抑制劑或誘導劑將明顯改變奧氮平的藥代動力學過程。