氯氮平

氯氮平為淡黃色結晶性粉末；無臭，無味。在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。又稱8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[B,E][1,4]二氮雜䓬，密度：1.31 g/cm3 熔點：182-185°C ，分子式：C18H19ClN4 ，對精神分裂症的陽性或陰性症狀產生較好的療效。

基本介紹

• 中文名：氯氮平
• 外文名：Clozapine
• 分子式：C18H19CLN4
• 分子量：326.83
• CAS號：5786-21-0 

化合物簡介

基本信息

中文名稱：氯氮平

中文別名：8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[B,E][1,4]二氮雜䓬;8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜䓬;氯扎平;甲醇測試標樣(氯氮平, 1.0 MG/ML);氯氮平雜質;氯氮平-D4;氯氮平分離度用混合物

英文名稱：clozapine

英文別名：Iprox; Clozapin; Leponex; Fazaclo; Clorazil;CLOZARIL; Clozapine; Lepotex;Clozapinum;8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine;

CAS號：5786-21-0

分子式：C18H19ClN4

結構式：

分子量：326.82300

精確質量：326.13000

PSA：30.87000

LogP：3.17210

物化性質

外觀與性狀：一種黃色,結晶粉末,略可溶於水

密度：1.31 g/cm³

熔點：182-185°C

沸點：477.8ºC at 760 mmHg

閃點：242.8ºC

折射率：1.681

穩定性：Stable at normal temperatures and pressures

儲存條件：Keep tightly closed.

安全信息

符號： GHS06 GHS08

信號詞：危險

危害聲明：H301; H341; H361

警示性聲明：P281; P301 + P310

包裝等級：III

危險類別：6.1(b)

海關編碼：2933990090

危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危險類別碼：R22; R36/37/38

安全說明：S26

RTECS號：HP1750000

危險品標誌：Xi

安全術語

S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎與眼睛接觸後，請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。

風險術語

R22Harmful if swallowed.

吞食有害。

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

藥典標準

主要活性成分

本品為8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜。按乾燥品計算，含C18H19ClN4不得少於98.5%。

性狀

本品為淡黃色結晶性粉末；無臭，無味。

本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為181～185℃。

吸收係數

取本品，精密稱定，加0.5mol/L硫酸溶液－乙醇（1：99）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在242nm與296nm的波長處測定吸光度，吸收係數分別為710～770與293～320。

鑑別

（1）取本品約100mg，加碳酸鈉等量攪拌均勻，置乾燥試管中灼燒，管口覆以用1% 1,2-萘醌-4-磺酸鈉溶液濕潤的試紙，試液顯紫藍色。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》504圖）一致。

（3）取本品和氯氮平對照品適量，分別加甲醇適量溶解後，用流動相稀釋製成每1ml中含50μg的溶液，作為供試品溶液和對照品溶液，照有關物質項下的色譜條件試驗，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

有關物質

取本品約25mg，置50ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲處理5分鐘使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相稀釋製成每1ml中約含0.3μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇－0.4%三乙胺溶液（70：30）為流動相；檢測波長為257nm。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液的主峰面積（0.3%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（0.6%）。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

取本品約0.1g，精密稱定，加無水冰醋酸50ml使溶解，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於16.34mg的C18H19ClN4。

藥理作用

本品系二苯二氮雜卓類。對腦內5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺(DA1)受體的阻滯作用較強，對多巴胺(DA4)受體的也有阻滯作用，對多巴胺(DA2)受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽鹼(M1)，抗組胺(H1)及抗a-腎上腺素受體作用，錐體外系反應及遲發性運動障礙較輕，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制腦幹網狀結構上行激活系統，具有強大鎮靜催眠作用，用於治療多種類型的神經分裂症。

氯氮平抗精神病作用強大，但錐體外系反應較輕，這表明抗精神病作用和錐體外系反應是可以分開的。在氯氮平的啟示下，陸續發現了奧氮平和利培酮。

藥代動力學

口服吸收快而完全，食物對其吸收速率和程度無影響，吸收後迅速廣泛分布到各組織，生物利用度個體差異較大，平均約50%~60%，有肝臟首過效應。服藥後3.2小時(1~4小時)達血漿峰濃度，消除半衰期（t1/2β）平均9小時（3.6~14.3小時），表觀分布容積（Vd）4.04~13.78L/kg，組織結合率高。經肝臟代謝，80%以代謝物形式出現在尿和糞中，主要代謝產物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等劑量與體重一定的情況下，女性病人的血清藥物濃度明顯高於男性病人，吸菸可加速本品的代謝，腎清除率及代謝在老年人中明顯減低。本品可從乳汁中分泌且可通過血腦屏障。

適應症

本品不僅對精神病陽性症狀有效，對陰性症狀也有一定效果。適用於急性與慢性精神分裂症的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂症有關的情感症狀（如：抑鬱、負罪感、焦慮）。對一些用傳統抗精神病藥治療無效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用於治療躁狂症或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因導致粒細胞減少症，一般不宜作為首選藥。

用法用量

口服 從小劑量開始，首次劑量為一次25mg(1片)，一日2~3次，逐漸緩慢增加至常用治療量一日200~400mg(8~16片)，高量可達一日600mg(24片)。維持量為一日100~200mg(4~8片)。

禁忌症

嚴重心、肝、腎疾患、昏迷、譫妄、低血壓、癲癇、青光眼、骨髓抑制或白細胞減少者禁用。對本品過敏者禁用。

不良反應

1、鎮靜作用強和抗膽鹼能不良反應較多，常見有頭暈、無力、嗜睡、多汗、流涎、噁心、嘔吐、口乾、便秘、體位性低血壓、心動過速。

2、常見食慾增加和體重增加。

3、可引起心電圖異常改變。可引起腦電圖改變或癲癇發作。

4、也可引起血糖增高。

5、嚴重不良反應為粒細胞缺乏症及繼發性感染。

6、可引起尿失禁或中樞系統紊亂，臨床上應該慎用或不用。

注意事項

1、 出現過敏性皮疹及惡性綜合徵應立即停藥並進行相應的處理。

2、中樞神經抑制狀態者慎用。尿瀦留患者慎用。

3、 治療頭3個月內應堅持每1～2周檢查白細胞計數及分類，以後定期檢查。

4、 定期檢查肝功能與心電圖。

5、 定期檢查血糖，避免發生糖尿病或酮症酸中毒。

6、 用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業。

7、 用藥期間出現不明原因發熱，應暫停用藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

孕婦禁用。哺乳期婦女使用本品期間應停止哺乳。

兒童用藥：

12歲以下兒童不宜使用。

老年患者用藥：

慎用或使用低劑量。

藥物作用

1、本品與乙醇或與其他中樞神經系統抑制藥合用可增加中樞抑制作用。

2、本品與抗高血壓藥合用有增加體位性低血壓的危險。

3、本品與抗膽鹼藥合用可增加抗膽鹼作用。

4、本品與地高辛、肝素、苯妥英、華法令合用，可加重骨髓抑制作用。

5、本品與碳酸鋰合用，有增加驚厥、惡性綜合徵、精神錯亂與肌張力障礙的危險。

6、本品與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑鬱藥合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平。

7、本品與大環內酯類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高，並有報導誘發癲癇發作。

解救措施

藥物過量中毒症狀： 最常見的症狀和包括譫妄、昏迷、心動過速、低血壓、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌過多等，也有發生癲癇的報導。

處理： 建立和維持呼吸道通暢，及時催吐和洗胃，並依病情給予對症治療及支持療法。

中毒主要症狀為呼吸抑制（呼吸表淺，不規則）、血壓和體溫下降、發紺、脊反射減弱或消失、昏睡甚至昏迷，最後因呼吸麻痹而死亡。應爭取時間及早搶救：

1、解毒：(1)洗胃：中毒不久者可用1:2000～1:5000高錳酸鉀溶液或5%碳酸氫鈉、溫熱生理鹽水洗胃。(2)導瀉：50%硫酸鈉40ml。因微量Mg2+吸收可加深中樞抑制，故忌用硫酸鎂。(3)利尿：靜滴10%GS加速尿，可加速藥物排出；50%GS靜注或甘露醇靜滴控制腦水腫並加速藥物排出；長效或中效類屬弱酸性，中毒時可靜滴碳酸氫鈉或乳酸鈉溶液鹼化尿液，增加其水溶性，減少腎小管重吸收而促進排泄。

2、對症：(1)呼吸抑制：輸氧、人工呼吸，嚴重者可注射美解眠或回蘇靈，但須慎用，切勿過量。(2)血壓偏低：輸液或用新福林、阿拉明等升壓藥。(3)注意保溫，加強護理，用抗菌藥預防感染。

相關物質毒性報導

文獻、期刊報導的毒性作用試驗數據

編號	毒性類型	測試方法	測試對象	使用劑量	毒性作用
1	急性毒性	口服	成年女性	168 mg/kg/4W-I	1.血液毒性——粒細胞缺乏症; 2.營養和代謝系統毒性——體溫升高
2	急性毒性	口服	成年女性	104 mg/kg/26D-I	1.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多
3	急性毒性	口服	成年男性	3280 mg/kg/82W-I	1.血液毒性——粒細胞缺乏症
4	急性毒性	口服	兒童	4762 ug/kg	1.行為毒性——共濟失調; 2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣; 3.行為毒性——精神受到抑制
5	急性毒性	口服	成年男性	5357 ug/kg/5D-I	1.行為毒性——出現幻覺，感知扭曲; 2.行為毒性——精神受到抑制; 3.心臟毒性——心率增加，血壓沒有下降
6	急性毒性	口服	成年男性	429 mg/kg/60D-I	1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
7	急性毒性	口服	成年女性	20 mg/kg	1.行為毒性——昏迷; 2.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化; 3.血液毒性——白細胞減少
8	急性毒性	口服	成年女性	280 mg/kg/5W-I	1.肝毒性——肝炎 （肝細胞壞死），擴散; 2.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多
9	急性毒性	口服	成年男性	27 mg/kg/13D-I	1.自主神經毒性——平滑肌鬆弛; 2.行為毒性——出現幻覺，感知扭曲; 3.行為毒性——共濟失調
10	急性毒性	口服	人類	5 mg/kg/7D-I	1.心臟毒性——心率增加，血壓沒有下降
11	急性毒性	口服	成年男性	4286 ug/kg/11D-I	1.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉; 2.血液毒性——血細胞計數變化; 3.營養和代謝系統毒性——體溫升高
12	急性毒性	口服	成年女性	28 mg/kg/2W-I	1.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化
13	急性毒性	口服	成年男性	2211 mg/kg/37W-I	1.血液毒性——血清成分發生變化 （如TP、膽紅素、膽固醇）; 2.生化毒性——抑制或誘導其他酶
14	急性毒性	口服	成年男性	270 mg/kg/6W-I	1.肺部、胸部或者呼吸毒性——氣管、支氣管的結構、功能發生變化; 2.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉; 3.血液毒性——粒細胞缺乏症
15	急性毒性	口服	成年男性	86 mg/kg/15D-I	1.心臟毒性——心率增加，血壓沒有下降; 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化; 3.營養和代謝系統毒性——體溫升高
16	急性毒性	口服	成年男性	429 mg/kg	1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣; 2.行為毒性——昏迷; 3.心臟毒性——心率增加，血壓沒有下降
17	急性毒性	口服	成年女性	96 mg/kg/48D-I	1.血液毒性——白細胞減少; 2.血液毒性——粒細胞缺乏症
18	急性毒性	口服	成年男性	40 mg/kg	1.行為毒性——昏迷; 2.血管毒性——血壓調節能力下降; 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
19	急性毒性	口服	大鼠	251 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
20	急性毒性	皮下注射	大鼠	240 mg/kg	1.行為毒性——睡眠時間發生變化 （包括翻正反射變化）; 2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響; 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
21	急性毒性	靜脈注射	大鼠	41600 ug/kg	1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響; 2.行為毒性——共濟失調; 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
22	急性毒性	肌肉注射	大鼠	210 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
23	急性毒性	口服	小鼠	150 mg/kg	1.營養和代謝系統毒性——體溫下降
24	急性毒性	腹腔注射	小鼠	90 mg/kg	1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響; 2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣; 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困難
25	急性毒性	皮下注射	小鼠	194 mg/kg	1.行為毒性——嗜睡; 2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響; 3.行為毒性——興奮
26	急性毒性	靜脈注射	小鼠	36500 ug/kg	1.行為毒性——嗜睡; 2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響; 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
27	急性毒性	口服	狗	145 mg/kg	1.胃腸道毒性——噁心、嘔吐
28	急性毒性	口服	豚鼠	510 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
29	慢性毒性	口服	大鼠	900 mg/kg/30D-I	1.肝毒性——肝重量發生變化; 2.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
30	慢性毒性	口服	大鼠	3650 mg/kg/1Y-I	1.行為毒性——嗜睡; 2.肝毒性——其他變化; 3.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
31	慢性毒性	腹腔注射	大鼠	504 mg/kg/21D-I	1.行為毒性——自閉症; 2.營養和代謝系統毒性——體溫下降
32	慢性毒性	口服	狗	6320 mg/kg/52W-I	1.眼毒性——流淚; 2.行為毒性——嗜睡; 3.胃腸道毒性——唾液腺的結構或功能發生變化
33	慢性毒性	口服	猴	14560 mg/kg/2Y-I	1.眼毒性——上瞼下垂; 2.行為毒性——嗜睡; 3.心臟毒性——其他變化
34	突變毒性	口服	果蠅	2 mg/2D
35	突變毒性		人類淋巴細胞	10 mg/L
36	生殖毒性	口服	大鼠	1080 mg/kg，雌性受孕 16-22 天后	1.生殖毒性——影響新生兒活力指數（如在出生第4天還活著）; 2.生殖毒性——其他變化; 3.生殖毒性——新生兒體重增加量減少
37	生殖毒性	口服	大鼠	24 mg/kg，雌性受孕 9-14 天后	1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升; 2.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常; 3.生殖毒性——其他變化
38	生殖毒性	口服	大鼠	96 mg/kg，雌性受孕 9-14 天后	1.生殖毒性——影響新生兒活產指數
39	生殖毒性	口服	小鼠	48 mg/kg，雌性受孕 7-12 天后	1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）