《選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相關出血風險的機制研究》是依託汕頭大學，由洪曉虹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相關出血風險的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：洪曉虹
- 依託單位：汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是治療抑鬱障礙的一線藥物，占抗抑鬱藥物使用量的70%以上。隨之而來的一個值得關注的問題就是SSRIs增加出血的風險。可能的機制是SSRIs對血小板5-羥色胺轉運體（5-HTT）的抑制作用。本課題檢測200例健康對照者和350例抑鬱症患者的5-HTT基因多態性5-HTTLPR，STin2, 3’UTR-SNP的基因型，觀察抑鬱症患者服用SSRIs前及服用後4，8，12周血小板聚集率，血小板內5-羥色胺（5-HT）水平，血小板5-HTT蛋白表達的變化。驗證①SSRIs抑制血小板5-HTT轉運5-HT，致血小板內5-HT減少，是SSRIs相關出血風險的機制；②5-HTT基因基因型對血小板5-HTT蛋白表達的調控和5-HTT蛋白表達減少增加了SSRIs的出血風險。研究結果提供建立臨床5-HTT基因型篩查方案，為臨床醫師選擇SSRIs，防範出血事件提供參考。
結題摘要
SSRIs是目前臨床一線抗抑鬱藥物，出血相關事件發生是服用SSRIs的不良反應。本課題的目的為探討SSRIs引起出血風險的可能機制。研究包括臨床病例研究—動物實驗—臨床病例驗證。臨床病例研究主要結果①重性抑鬱、廣泛性焦慮障礙和強迫症患者疾病狀態下血小板5-HTT轉運5-HT能力高於健康對照者，血小板內5-HT含量和血漿5-HT含量高於健康對照者。②服用SSRIs四周后血小板內5-HT的含量下降，低於服藥前和健康對照者。③ 服用SSRIs四周以上，有接近14%患者報告不同程度的出血事件，有出血事件的患者血小板聚集率低於無出血事件報告者。 ④服用SSRIs四周后血小板聚集率下降。⑤正在進行的研究初步觀察到服用SSRIs四周后血小板的數量和形態無變化。服用舍曲林，帕羅西汀兩周后血藥濃度和血小板聚集率成負相關。這些結果提示SSRIs導致血小板內5-HT含量和血漿5-HT含量下降，血小板聚集率下降，和臨床出血事件有一定的關係，需要進一步研究。動物實驗研究主要結果①持續給予小鼠氟西汀（8、16 mg/kg）兩周后，小鼠血小板5-HT水平下降，出血時間延長，凝血酶誘導的血小板聚集率下降。凝血酶誘導下的血小板P選擇素表達和活化態GPIIb-IIIa表達下降，血小板表面GPIbα表達下降。小鼠出血時間和5羥色胺水平、血小板顆粒釋放、GPIbα表達、GPIIb-IIIa活化和血小板聚集存在相關性。②氟西汀處理組停用氟西汀兩周后，小鼠血小板5羥色胺水平，出血時間，凝血酶誘導的小鼠血小板聚集率，凝血酶誘導下的血小板P選擇素表達和活化態GPIIb-IIIa表達，血小板表面GPIbα表達，恢復到對照組水平。 這些結果提示氟西汀的使用使血小板5-HT水平下降，同時對凝血酶誘導下的血小板顆粒釋放作用和GPIIb-IIIa活化產生抑制效應。由於GPIbα參與血小板粘附作用，因此亦提示氟西汀可能影響血小板粘附功能。凝血酶誘導的血小板聚集、GPIIb-IIIa活化受抑制和出血時間延長相關性最高，提示血小板聚集相關功能可能在SSRIs致出血傾向中起主要作用。但這一系列的抗血小板作用是可逆的，提示血小板功能在停藥後可自行恢復。動物實驗的發現目前正在收集臨床病例進行驗證。
