《光基因調控中樞5-HT神經元在SUDEP中的作用及機制研究》是依託中南大學，由曾暢擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：光基因調控中樞5-HT神經元在SUDEP中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曾暢
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癲癇猝死（SUDEP）是神經科急危重症，其發病機制不明，缺乏確切的預防手段。最新研究發現，選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑可顯著降低SUDEP模型動物呼吸驟停及部分性發作癲癇患者呼吸抑制的發生率，提示5-HT缺陷很可能是導致SUDEP的重要原因。中樞5-HT神經元位於腦內中縫核，參與覺醒、呼吸調控等生理功能，可能通過介導癇性發作相關性高碳酸血症對覺醒及呼吸中樞的影響參與SUDEP的發生。傳統神經調控技術在實時調控特定核團特殊類型神經元活動上有明顯的局限性，因此本項目擬採用新興的光基因技術，通過慢病毒轉染使光敏感離子通道ChR2選擇性表達於DBA/1小鼠中縫核5-HT神經元，在此基礎上建立SUDEP模型，利用藍光激活ChR2通道特異性興奮核團內5-HT神經元，以期通過上調腦內5-HT水平預防SUDEP的發生，為闡明SUDEP的發病機制、尋求預防SUDEP的潛在藥物靶點提供實驗依據。
結題摘要
癲癇猝死（SUDEP）是神經科急危重症，其發病機制不明，缺乏確切的預防手段。最新研究發現，選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑可顯著降低SUDEP模型動物呼吸驟停及部分性發作癲癇患者呼吸抑制的發生率，提示5-HT缺陷很可能是導致SUDEP的重要原因。中樞5-HT神經元位於腦內中縫核，參與覺醒、呼吸調控等生理功能，可能通過介導癇性發作相關性高碳酸血症對覺醒及呼吸中樞的影響參與SUDEP的發生。傳統神經調控技術在實時調控特定核團特殊類型神經元活動上有明顯的局限性，因此本項目擬採用新興的光基因技術，使光敏感離子通道ChR2選擇性表達於DBA/1小鼠中縫核5-HT神經元，在此基礎上建立SUDEP模型，利用藍光激活ChR2通道特異性興奮5-HT神經元，以期通過上調腦內5-HT水平預防SUDEP 的發生，為闡明SUDEP的發病機制、尋求預防SUDEP的潛在藥物靶點提供實驗依據。本項目在DBA/1小鼠中成功複製SUDEP模型，ELISA檢測證實DBA/1小鼠腦幹5-HT、5-HTP、5-HIAA含量及TPH2活性均較同齡C57小鼠下降，提示DBA/1小鼠發生S-IRA的易感性可能與其中樞5-HT缺陷有關。我們採用光遺傳學技術，在SUDEP模型轉基因DBA/1小鼠中縫背核（DR）選擇性激活5-HT神經元。光刺激DR核團5-HT神經元顯著降低了由噪音誘導的呼吸驟停（S-IRA），並且這一效應具有可逆性。5-HT神經元的激活還抑制了大多數DBA/1小鼠的強直發作，但對癇性發作的潛伏期及狂跑、陣攣發作的持續時間無影響。光刺激對S-IRA的阻斷效應與造模方式無關，戊四氮（PTZ）誘導的S-IRA同樣被光刺激所阻斷。5-HT合成的前體物5-HTP對光刺激對S-IRA的阻斷效應有協同作用，而5-HT3受體拮抗劑OND則逆轉了光刺激對S-IRA的阻斷效應，這提示光刺激DR核團對S-IRA的調控由5-HT傳導通路介導。上述結果提示DBA/1小鼠S-IRA的發生與腦幹5-HT缺陷有關，特異性干預DR核團5-HT神經元活性對SUDEP的預防有潛在臨床價值。
