《衰老相關蛋白SIRT6調控基因組穩定性分子機制的研究》是依託同濟大學，由毛志勇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：衰老相關蛋白SIRT6調控基因組穩定性分子機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：毛志勇
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
提高基因組穩定性對於延緩細胞衰老十分重要。作為哺乳動物SIRTUIN家族的一員，SIRT6是能延長不同低等生物壽命的Sir2的同源基因。證據顯示SIRT6通過調控基因組穩定性延緩小鼠衰老。我們構建了檢測DNA雙鏈斷裂修復和核苷酸切除修復的模型，並利用它們證明在人正常細胞中SIRT6不僅通過單ADP核糖化PARP1提高DNA雙鏈斷裂修復效率，也通過不依賴於PARP1的通路促進核苷酸切除修復。此外，小泛素修飾蛋白Sumo3能夠修飾SIRT6並提高其穩定性，但其是否參與調控基因組穩定性尚未被研究。為了深入闡明SIRT6調控基因組穩定性的分子機制，我們將在細胞水平上進一步研究SIRT6調控DNA雙鏈斷裂修復和核苷酸切除修復的機制，探索SIRT6翻譯後修飾如小泛素化對基因組穩定性調控的影響，並利用已構建完善的研究DNA修復的小鼠模型在動物水平上探索SIRT6調控上述兩條通路的機制。
結題摘要
衰老相關蛋白SIRT6與基因組穩定性關係緊密，其缺陷可導致基因組不穩定進而誘發衰老，但是領域內對其研究主要集中於其在DNA雙鏈斷裂損傷修復中的同源重組修復通路以及替代性非同源末端連線兩條通路中的功能。通過該項目資助，我們進一步發現了SIRT6在其它類型DNA損傷修復通路中的功能。我們發現SIRT6通過修飾PARP1的第521的賴氨酸進而激活PARP1的活性從而促進鹼基切除修復（BER）通路，而在年老人來源的細胞中SIRT6的表達逐步下調導致其調控的BER修復效率下調影響基因組穩定性。此外，通過採用質粒重激活方法，我們發現SIRT6能夠提高核苷酸切除修復（NER）效率，而其在黑色素瘤中的突變可導致細胞基因組來源於核苷酸切除修復缺陷的突變增多。後續機制研究發現SIRT6通過影響DDB2這一重要NER相關蛋白的去乙醯化提高NER修復效率。我們初步數據顯示SIRT6可影響DDB2到達DNA損傷進而影響NER通路。基於該研究，我們也發現SIRT6高表達的宮頸癌患者在接受鉑類藥物治療後預後更好，進一步提示SIRT6可通過NER效率防止鉑類藥物帶來的負面影響。通過本項目的研究，我們發現SIRT6調控BER和NER通路調控衰老以及腫瘤發生和腫瘤進化的分子機制，為後續發展激活SIRT6的干預手段奠定了理論基礎。
