Sirt6對GLP-1改善肝臟糖代謝的作用及機制研究

《Sirt6對GLP-1改善肝臟糖代謝的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由祝超瑜擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Sirt6對GLP-1改善肝臟糖代謝的作用及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：祝超瑜
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

我國糖尿病發病率居世界首位，已成為重大的公共衛生問題。文獻報導稱，低等生物沉默信息調節因子（Sir2）的人類同系物Sirt6的全身敲除小鼠會出現低血糖、皮下脂肪減少等表現。而肝臟特異性敲除Sirt6小鼠則表現為脂肪肝，可見Sirt6對糖脂代謝有著非常重要的作用。近年來，GLP-1類似物成為糖尿病治療領域的新熱點，能改善肝臟糖脂代謝。在我們課題組的前面一項國家自然科學基金項目中，也進一步證實了GLP-1受體在肝細胞中的表達。本研究擬通過：採用肝臟Sirt6基因抑制小鼠模型及沉默/過表達Sirt6基因肝細胞模型，通過基因過表達和沉默等分子生物學技術。從動物、細胞及分子水平明確Sirt6在GLP-1改善肝臟糖代謝過程中的作用，為藥物的臨床套用提供新的理論依據。

結題摘要

Sirt6是近幾年被發現對糖脂代謝有作用的調節因子。同時，GLP-1類似物也成為糖尿病治療領域的熱點，其能有效降糖並能改善脂肪肝。肝臟特異性敲除Sirt6表現為肝臟脂質沉積及糖異生增加。我們前期的實驗證實GLP-1能抑制糖異生酶的表達。為了明確GLP-1改善肝臟糖代謝的機制及明確是否與Sirt6有關。我們進行了細胞實驗及動物實驗。利用RNAi技術，在HepG2細胞中敲除Sirt6基因，觀察FFA誘導後糖異生酶的表達，並觀察GLP-1處理後的變化。結果顯示，GLP1受體激動劑能抑制糖異生酶的表達及促進糖原合成酶的表達但是Sirt6基因敲除後，此作用減弱，同時觀察葡萄糖激酶的表達情況，發現GLP-1對葡萄糖激酶無明顯作用。進一步，對AMPK及FOXO1通路進行了研究。結果顯示：GLP-1能促進FFA誘導的HepG2細胞的AMPK磷酸化，同時FOXO1磷酸化也增加，但是Sirt6表達抑制後，FOXO1磷酸化和AMPK磷酸化的作用減弱。利用fox/Cre技術成功建立肝臟特異性敲除小鼠，發現肝臟特異性敲除Sirt6後，其糖耐量出現異常，高脂誘導形成胰島素抵抗後，予利拉魯肽治療後發現，野生型小鼠血糖下降較Sirt6敲除組小鼠的程度大。GLP-1可能通過Sirt6發揮改善肝臟糖代謝及脂肪肝的作用，但通過什麼信號通路目前仍不明確，需要進一步研究闡明。作為對糖代謝有改善作用的靶點，可為今後糖尿病研究藥物的開發提供新的思路。