《cAMP-AMPK-SIRT1通路在GLP-1受體激動劑改善肝臟脂肪變性中的作用機制》是依託中山大學，由徐芬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：cAMP-AMPK-SIRT1通路在GLP-1受體激動劑改善肝臟脂肪變性中的作用機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐芬
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
目前尚無藥物正式批准用於非酒精性脂肪肝病的臨床治療，GLP-1受體激動劑作為新型降糖藥，研究表明其改善肝臟脂質沉積的作用亦十分顯著。肝細胞上具有GLP-1受體，激活它可減輕肝細胞的脂肪變性並上調SIRT1的表達，這一作用的具體機制尚不明確，可能通過cAMP的信號傳遞。SIRT1是一種組蛋白去乙醯化酶，其激活依賴於核內的NAD+，可參與肝臟的脂質代謝。我們的前期研究發現SIRT1+/-小鼠相比野生型對照可飲食誘導出更為嚴重的肝臟脂肪變性；經GLP-1受體激動劑干預後，野生型的肝臟脂肪變性可被逆轉，而SIRT1+/-小鼠的則無明顯改善，提示SIRT1介導了GLP-1受體激動劑的這一效應。我們推測，cAMP作為第二信使分子將GLP-1受體被激活的效應放大，並作用於下游的Epac1、AMPK，使得核內的NAD+合成增加、激活SIRT1，從而減輕肝細胞的脂質沉積。
結題摘要
針對“cAMP-AMPK-SIRT1通路在GLP-1受體激動劑exenatide改善肝臟脂肪變性中的作用機制”，我們結合多種動物模型和體外細胞模型，用GLP-1受體激動劑exenatide對高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝模型和棕櫚酸誘導的肝細胞脂肪變性模型進行干預，在前期研究基礎上重點研究了AMPK-SIRT1通路在該干預過程中的重要作用和具體機制，主要研究結果包括：發現了新型降糖藥物GLP-1受體激動劑exenatide改善肝臟脂肪沉積和肝臟內質網應激的病理生理新機制，即證實exenatide可通過上調AMPK-SIRT1通路來減輕高脂飲食誘導的脂肪沉積和內質網應激，改善胰島素抵抗，為GLP-1 受體激動劑臨床套用於2 型糖尿病合併脂肪肝的治療提供了深入的理論依據。此外發現在SIRT1基因缺陷小鼠中，飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗與其棕色脂肪功能退化相關，該研究進一步強調了SIRT1在肥胖相關的代謝紊亂中的有益保護作用。我們還闡明了GLP-1受體激動劑exenatide減重的新機制，即exenatide可通過激活SIRT1促進內臟白色脂肪的棕色化改變從而減輕體重，為GLP-1受體激動劑在臨床中的減重作用提供了新的機制視角，並為防治肥胖提供了新的靶標；此外，還發現在高脂飲食誘導的肥胖狀態下，GLP-1受體激動劑exenatide可通過減輕肥胖所致的炎症來改善雄性小鼠的精子質量和活性，這提示GLP-1受體激動劑治療可能具備改善肥胖糖尿病男性精子質量的額外獲益。
