SIRT6通過PKM2抑制癌症發生和進展的分子機制的研究

《SIRT6通過PKM2抑制癌症發生和進展的分子機制的研究》是依託重慶大學，由林正紅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：SIRT6通過PKM2抑制癌症發生和進展的分子機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：林正紅
• 依託單位：重慶大學

中文摘要

SIRT6可抑制腫瘤發生和發展,但其直接靶基因仍然不清楚。我們的前期工作表明SIRT6與PKM2有相互作用，我們認為SIRT6可能調控PKM2乙醯化水平來影響PKM2的亞細胞定位和功能，進而影響核內某些基因的轉錄活性以及腫瘤發生和進展。本項目擬通過質譜、免疫共沉澱等方法研究SIRT6和PKM2的相互作用；用免疫共沉澱和免疫印跡等方法研究SIRT6對PKM2乙醯化水平影響；用免疫螢光研究SIRT6對PKM2亞細胞定位影響；用細胞克隆形成實驗和裸鼠動物模型來研究SIRT6對PKM2的成瘤和轉移能力的影響，從而確證PKM2是SIRT6的靶基因。本研究將為明確SIRT6抑制癌症發生和進展提供分子水平的證據，為治療PKM2介導的腫瘤性疾病提供藥物新靶標和分子靶點。

結題摘要

PKM2是糖代謝途徑的一個成員，它將PEP和ADP催化形成pyruvate和ATP，參與糖分解途徑（glycoglysis）。有報導稱PKM2可在K433位點發生乙醯化，被乙醯化的PKM2能夠影響細胞生長、增殖甚至腫瘤生成。 SIRT6是NAD依賴型的脫乙醯化酶，在多種生理病理事件中都發揮著很重要的作用，比如參與維持染色體穩定性、DNA損傷修復、葡萄糖代謝、哺乳動物壽命以及免疫等方面。SIRT6的調控發生紊亂會導致很多嚴重疾病比如二型糖尿病等代謝病甚至生成腫瘤。 我們通過研究發現PKM2可以和SIRT6發生相互作用，PKM2可以被葡萄糖誘導發生乙醯化，乙醯化發生在433胺基酸位置。PKM2的乙醯化可能促進其核轉位以及其靶基因的表達，並對細胞的生長起到重要的調控作用。我們發現在過表達SIRT6後，PKM2乙醯化水平下降，STAT3的磷酸化水平下降，c-myc和Cyclin D1（CCND1）的表達明顯降低，而SIRT6被敲減後，STAT3的磷酸化水平上升，c-myc和Cyclin D1（CCND1）的轉錄水平也明顯升高。表明SIRT6有可能抑制PKM2的活性以及其靶基因的表達。SIRT6通過抑制PKM2 433位點乙醯化從而抑制細胞的生長以及腫瘤的發生和發展。我們的研究成果為治療SIRT6以及PKM2調控紊亂引起的腫瘤相關疾病提供了潛在的藥物靶標，對臨床治療和藥物開發具有重要的意義。 此外，我們還研究了E3泛素連線酶HRD1對SIRT2和PTEN的調控情況以及去泛素化酶USP27和USP47分別對細胞周期蛋白CyclinE和轉錄因子SATB1的調控情況和它們對腫瘤發生髮展的作用。這些研究可能為治療這些基因引起的腫瘤相關疾病提供了潛在的藥物靶標，對以後的臨床治療和藥物開發具有借鑑意義。