調控Sirt6對缺血性神經損傷的保護及其機制研究

《調控Sirt6對缺血性神經損傷的保護及其機制研究》是依託上海交通大學，由夏偉梁擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：調控Sirt6對缺血性神經損傷的保護及其機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：夏偉梁
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

腦卒中已成為我國排名第一的致死因素，研究缺血性腦損傷的機制和發現新的保護性分子有著重要的臨床意義。Sirtuin作為關鍵的表觀遺傳學調控蛋白, 參與影響神經系統疾病的發生。我們前期研究發現Sirt6調控炎症反應，而在小鼠短暫性大腦中動脈栓塞（tMCAO）模型中，損傷後Sirt6水平顯著降低。在本課題中，我們將套用原代神經元氧糖剝奪（OGD）、Sirt6過表達慢病毒轉染和Sirt6轉基因小鼠的tMCAO模型，研究在神經元或星形膠質細胞特異性過表達Sirt6對缺血性神經損傷的調節作用。我們從細胞存活和死亡、影像和代謝、炎症反應和行為學等多方面驗證Sirt6的過表達是否緩解缺血性腦損傷，並利用計算生物學和藥物篩選平台發現激活Sirt6 的小分子化合物，在腦缺血模型中驗證其是否能緩解神經損傷。通過研究，我們將明確Sirt6在腦缺血時的功能並可能找到具有神經保護作用的Sirt6 激活性藥物。

結題摘要

腦缺血嚴重威脅生命健康和影響生活質量。卡路里限制、白藜蘆醇和缺血預適應對腦缺血損傷均有一定保護作用，而這些都與Sirtuin蛋白家族密切相關。Sirtuin蛋白能夠調控能量代謝、應激反應、免疫炎症以及細胞凋亡等各個方面，而這幾點都是造成腦缺血損傷的重要因素。多種基因、藥物和治療手段對腦缺血的保護作用均涉及Sirtuin表達或活性的改變，但Sirtuin能否直接影響腦缺血還尚不清楚。本課題聚焦Sirtuin蛋白家族的一員 SIRT6，探討其在腦缺血中的可能作用及相關機制。 我們首先研究SIRT6在大腦中的分布。正常情況下，SIRT6 在皮層和紋狀體主要表達於神經元中，且定位於細胞核，而在側腦室下區幾乎沒有表達。缺血再灌注後急性期，梗死周圍區的神經元中SIRT6表達下調，而活化星型膠質細胞中SIRT6 表達上調，且定位於細胞漿；缺血再灌注後亞急性期，側腦室下區的神經幹細胞和神經前體細胞中SIRT6也開始出現表達，同樣定位於細胞漿。 接著我們採用雙氧水處理SH-SY5Y細胞模擬缺血再灌注過程中神經元受到的氧化應激損傷。過表達SIRT6能夠抑制AKT信號通路，從而促進自噬造成的細胞死亡和活性氧分子的產生。 另外我們研究了SIRT6在神經幹細胞中的作用，以便為其對神經再生的影響提供一定參考。我們的實驗發現過表達SIRT6能夠促進神經幹細胞的增殖和自我更新，以及在此過程中SIRT6激活的新的下游通路。 在研究過程中我們發現了一個激活Sirtuin家族蛋白的小分子藥物adjudin，可以抑制神經炎症、降低腦缺血後的血腦屏障破壞、緩解腦缺血引起的神經功能損傷，可能成為治療或緩解腦缺血損傷的潛在藥物。