Sirt6通過調節自噬形成參與肺纖維化發病的機制研究

《Sirt6通過調節自噬形成參與肺纖維化發病的機制研究》是依託廈門大學，由馬愛平擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Sirt6通過調節自噬形成參與肺纖維化發病的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：馬愛平
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

特發性肺纖維化(IPF)是一種病因未明的致死性肺間質疾病，目前臨床上尚缺乏治療該疾病的有效藥物。雷帕黴素靶蛋白(mTOR)信號通路、自噬(Autophagy)以及沉默信息調節蛋白6 (Sirt6)被認為可能參與了纖維化過程的發生，但其中的機理還不明確。我們已發表的研究表明IPF患者肺記憶體在mTOR信號活化以及活化的mTOR信號可通過抑制自噬形成介導肺纖維化發病。我們最近尚未發表的實驗數據發現肺肌纖維母細胞分化中存在Sirt6表達下降並伴有mTOR信號活化以及自噬缺乏。根據這些發現，我們假設Sirt6的表達下調介導了自噬形成缺乏從而促進纖維化發病，且這種調節作用是依賴於mTOR通路來實現的。在這項研究里，我們將對Sirt6-mTOR-Autophagy這一信號軸在IPF的發生過程中的作用進行研究。這一項研究不僅將幫助我們了解IPF的發病機理，而且也將為IPF的治療提供新的靶點。

結題摘要

特發性肺纖維化（IPF）以成纖維細胞和肌纖維母細胞聚集為主要特徵並伴有細胞外基質蛋白沉積。Sirt6在肺纖維化發病中發揮重要作用。儘管如此，在IPF發病過程中Sirt6如何影響肌纖維母細胞分化的作用機制仍不清楚。我們檢測了IPF患者肺內Sirt6蛋白表達量。同時利用博來黴素誘導的小鼠肺纖維化模型和TGF-β誘導的成纖維細胞分化模型。結果顯示在IPF肺內和小鼠肺纖維化病灶內Sirt6蛋白表達升高。TGF-β誘導的Sirt6表達是通過mTORC1信號通路實現的。過度表達的Sirt6通過增加自噬形成促進了TGF-β誘導的成纖維細胞分化。進一步用雷帕黴素處理抑制了Sirt6但卻失敗的誘導自噬表達。從而得出Sirt6通過mTORC1通路調節了肌纖維母細胞分化但自噬誘導是通過非依賴於mTORC1通路實現的。本研究表明調控Sirt6表達可能是阻止或逆轉肺纖維化病變的一種新的治療策略。