《蛋白質柔性對接計算機模擬方法研究》是依託蘇州大學，由呂強擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白質柔性對接計算機模擬方法研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：呂強
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白質對接是新藥發現的必需重要先導步驟，用生化實驗方法發現蛋白質相互作用和對接是艱巨的任務。用計算機模擬柔性對接，不但能夠替代實驗方法發現蛋白質對接複合物的空間結構，而且還能夠指導生化實驗方法設計出新的複合物；被看作是一種獨立於傳統生化實驗方法的in silico實驗方法。.基於天然蛋白質結構處於自由能最小的假設，又因為現有多種類能量函式既有用又不完全準確，可以把柔性對接問題轉化為多目標最佳化問題。通過並行互動多種啟發式搜尋方法、且各搜尋並行體獨立套用不同的能量函式，以及機器學習方法識別和建模對接中柔性區域，可以更加高效地探索和挑選蛋白質對接而成的低能量對接體。.既融合併行不同種類搜尋策略來解決一類對接問題，又把對接問題多種解決方案融合到並行搜尋的計算平台上，從而展現所有現有方法未現的自然態對接行為，為藥物發現等後繼戰略套用提供關鍵支持。
結題摘要
蛋白質複合物在生物體內起到信號傳導、物質傳輸等生理功能。蛋白質對接過程中常發生局部結構變化，所以預測複合物結構時柔性處理非常困難。採用計算機模擬柔性對接的方法，不僅可以代替傳統高代價的生化實驗方法，而且可以指導設計出新的複合物結構。本項目就是研究如何利用計算手段模擬蛋白質對接過程中柔性區域的相互作用。 蛋白質複合物界面一般都會存在著一定量的水分子。將受體柔性納入含水對接過程中，考慮界面水分子和受體柔性同時作用於蛋白質配體對接過程，提出了基於RosettaLigand的SWRosettaLigand協定，以實現含水的對接算法。 對於域組裝為特徵的大型蛋白質分子，如GPCR七個α跨膜螺旋的結構特點，建立基於結構的拓撲模型。利用該模型形成了四階段的結構最佳化方法，並引入基於結構拓撲的約束與能量項，有效地縮小樣本空間，準確預測GPCR跨膜螺旋的三維結構。 在柔性區域的識別方面，提出了一種通用的計算方法自動識別柔性鉸鏈和柔性環，這樣在柔性對接中自動識別柔性區域。在柔性區域的建模方面，提出了一種側鏈建模方法pacoPacker，採用基於共享信息素矩陣的蟻群最佳化策略進行側鏈建模，聯合不同的能量函式生成能量最低的蛋白質側鏈結構。在對接算法的設計和實現中，提出了基於pose共享的並行構象搜尋算法，充分發揮了並行計算的優勢。
