《蛋白質分子體系功能運動多尺度理論方法及典型套用》是依託南京大學，由李文飛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白質分子體系功能運動多尺度理論方法及典型套用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李文飛
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白質分子主要通過多個尺度的相互作用和構象漲落行使功能。常規分子模擬方法在刻畫蛋白質功能運動時通常會面臨精度/效率瓶頸。本項目中，我們將建立耦合蛋白質分子粗粒化模型與全原子模型的多尺度理論和計算方法。一方面通過多尺度方法將粗粒化模型的效率優勢和全原子模型的精度優勢相結合，實現蛋白質功能運動的高精度、高效率理論模擬，從而突破常規分子模擬方法的精度/效率瓶頸，拓廣理論模擬在蛋白質功能運動研究中的套用範圍。另一方面，將多尺度方法用於典型的具有重要生物學與醫學意義的蛋白質分子體系的功能運動，包括：細菌排出藥物分子產生抗藥性的分子機制、腺苷酸激酶完成催化後底物的釋放過程及其與蛋白質大尺度構象運動的耦合、以及磷酸化轉錄後修飾對腫瘤抑制蛋白p53的結構與動力學的調製，進而介導細胞命運的物理機制等。我們將著重關注蛋白質分子機器在多個層次上相互作用與動力學的相互耦合機制，從多個尺度上揭示蛋白質功能運動特徵。
結題摘要
蛋白質分子主要通過多個尺度的相互作用和構象漲落行使生物功能。常規分子模擬方法在刻畫蛋白質功能運動時通常會面臨精度/效率瓶頸。例如，全原子分子模擬方法儘管精度較高，但計算效率較差，很難用於模擬時間尺度在微秒以上的蛋白質分子動力學過程。相反地，粗粒化模擬方法儘管可以有很高的模擬效率，能夠模擬毫秒以上時間尺度的分子過程，但是粗粒化模型的力場精度通常都很差。如何克服傳統分子模擬方法的瓶頸是近年來理論生物物理領域人們關注的重要問題。本項目中，為了解決上述問題，我們基於統計物理理論，在前期工作的基礎上，發展了耦合蛋白質分子粗粒化模型與全原子模型的多尺度理論和計算方法，即基於原子相互作用的粗粒化模型(AICG2+）。該多尺度方法將粗粒化模型的效率優勢和全原子模型的精度優勢相結合，能夠實現蛋白質功能運動的高精度、高效率理論模擬，從而突破常規分子模擬方法的精度/效率瓶頸，拓廣理論模擬在蛋白質功能運動研究中的套用範圍。基於AICG2+模型以及其他分子模擬和採樣算法，我們針對具有重要生物學與醫學意義的蛋白質分子，如腺苷酸激酶、鈣調蛋白、腫瘤抑制蛋白p53、輸運蛋白、II-型分子伴侶蛋白質機器等，進行了系統研究。主要結果如下：1）發現了腺苷酸激酶多路徑摺疊網路特徵以及腺苷酸激酶底物釋放過程的分子機制；2）提出了打結蛋白實現正確摺疊的可能機制；3）構建了別構蛋白摺疊理論模型，提出了能量面的別構特性對別構蛋白鈣調的摺疊阻挫效應以及機械力對別構蛋白摺疊機制的調製機制；4）研究了磷酸化對腫瘤抑制蛋白構象分布以及靶蛋白MDM2識別機制的調製機制；5）研究了蛋白質分子機器II型分子伴侶以及輸運蛋白的功能運動；6）研究了溶劑和磷酸化對蛋白質主鏈構象內稟傾向性的調製機制；7）研究了與神經退行性疾病相關蛋白的澱粉樣聚集機制。本項目結果一方面擴展了理論模擬能夠研究的生物大分子功能過程範圍，促進高性能計算機在分子生物物理學領域的套用，另一方面對具有複雜能量面的蛋白質摺疊問題和輔助因子調控的蛋白質功能運動微觀物理機制具有重要的意義。本項目主要結果共發表論文11篇，其中兩篇論文發表在美國科學院院刊PNAS上，並被邀請在Curr.Opin.Struct.Biol.撰寫綜述論文。本項目發表的論文，項目負責人為第一作者或通訊作者。
