《柔性連結多域蛋白別構運動的多尺度理論模擬研究》是依託南京大學，由李文飛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：柔性連結多域蛋白別構運動的多尺度理論模擬研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李文飛
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
“別構”是蛋白質分子實現基因調控、肌肉收縮、物質輸運等生物學功能時普遍採用的構象運動形式。以往對別構機制的研究主要集中在強耦合多域蛋白。然而，生物體記憶體在一大類具有重要生物學功能的柔性連結多域蛋白。這類蛋白缺乏域間直接相互作用，但在識別靶蛋白/DNA時仍表現出顯著的域間別構行為和協同性，其分子機制尚不清楚。本項目將發展描述柔性連結多域蛋白的多尺度模型，並對典型柔性連結多域蛋白(包括鈣調蛋白和鋅指蛋白轉錄因子)識別下游靶蛋白/DNA時的別構動力學進行分子模擬，揭示柔性連結多域蛋白別構信號在域間傳播的一般規則，進而探討域間協同性產生的微觀物理機制。在此基礎上，理解鈣調蛋白選擇性識別多個下游靶蛋白，激活不同信號通路的分子機理，以及鋅指蛋白轉錄因子通過最佳化柔性連結區的長度和序列對域間構象運動以及與靶基因的親和性進行調控的熱力學和動力學機制，從而為通過人工設計蛋白調節和控制生物過程提供理論參考。
結題摘要
蛋白質分子是最重要的執行生物學功能的生物大分子。蛋白質分子在執行其生物學功能過程中，依賴於分子內、分子間的別構耦合，即一個特定位點配體分子結合或化學修飾會導致蛋白質結構和動力學的變化，從而調控其信號轉導、催化等生物功能。特別是，蛋白質分子通常包含多個結構域，且結構域之間的連結較為柔性。研究這類多結構域蛋白的別構運動對理解其實現生物功能的分子機制至關重要。本項目通過構建相關的理論模型，針對幾個典型的涉及多結構域蛋白別構耦合的動力學過程進行了系統研究，主要研究內容和結果總結如下：1、針對特定的蛋白質分子體系，構建了能夠描述蛋白質分子別構耦合、蛋白質分子識別、以及別構酶單分子催化動力學的理論模型。相關理論模型通過粗粒化近似和多尺度參數最佳化，能夠在確保合理精確度的前提下，高效率描述蛋白質分子的功能相關的長時間尺度動力學過程；2、針對典型的柔性連結多域蛋白分子calmodulin（鈣調素），研究了其外源性靶分子識別過程的別構機制；3、研究了別構蛋白S100A12的配體結合與二聚化的耦合及其別構調控機制；4、研究了具有多結構域的別構酶AdK（腺苷酸激酶）催化循環中的別構耦合機制；5、探討了p53，鋅指蛋白以及缺氧誘導因子HIF-1A等轉錄因子與DNA／轉錄共激活因子相互作用中的別構耦合機制。相關結果對理解蛋白質分子行使功能的物理機制以及自然界酶實現高效率催化物理機制具有重要意義。本項目研究成果已在相關期刊上發表SCI論文11篇，其中1篇論文發表在Phys.Rev.Lett.(2019)，完成了計畫研究目標。通過本項目研究，培養了博士後1名，碩士研究生2名，合作培養博士研究生3名。
