《蛋白質動力學的多層次理論計算方法與套用》是依託華東師範大學，由張增輝擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白質動力學的多層次理論計算方法與套用
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：張增輝
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目致力於發展多層次的理論計算方法來模擬和研究蛋白質的結構，相互作用和動力學性質。以第一性原理的量子力學為理論，在PI前期發展的線性標度的GMFCC量子分塊方法的基礎上，進一步最佳化和提高生物分子體系的全量子計算的精度和效率，結合多種溶劑模型，從量子力學計算的理論高度來實現從頭計算蛋白質的相互作用能量，並建立蛋白質體系的從頭算分子動力學（AIMD）模擬計算的模式和測試基準。本項目在理論方法上超越建立在傳統的經典分子力場基礎上的蛋白質動力學的研究思路，為今後蛋白質和其他生物分子的AIMD動力學的套用打下堅實的理論方法基礎。在發展高層次的蛋白質AIMD方法的同時，發展建立於分塊量子計算的新穎的極化和可極化生物分子力場，及動態的DPPC和漲落電荷的EPB方法，並套用於蛋白質相互作用體系的分子模擬計算研究。 通過發展AIMD，DPPC和EPB的方法和套用，建立一個多層次的理論計算模式來研究蛋白質。
結題摘要
蛋白質是最重要和最複雜的生物大分子，它的功能有它的結構和動力學所決定，要正確了解和預測蛋白質的性質，需要從多個方面，多個層次和多個尺度來研究它的動力學性質。本項目從多個方面和多個層次來研究蛋白質的性質，具體進展如下：（1）發展和最佳化了針對蛋白質體系的分塊量子化學計算方法，並在此基礎上，實現了皮秒級別的蛋白質動力學的從頭算分子動力學（AIMD）模擬，使蛋白質動力學的模擬從基於經驗性的分子力場的實際套用得到了質的提升，為開拓套用AIMD來研究蛋白質性質建立了理論基礎。（2） 發展並初步完成了高效的可極化力場EPB對蛋白體系的計算方法和套用，目前EPB可用於研究蛋白摺疊，蛋白-蛋白相互作用等的分子動力學模擬。EPB的主要優勢是其計算效率與常規非可極化力場比較，並沒有特別顯著的增加，具有廣泛的套用前景。（3）發展了針對金屬蛋白體系的分塊量子化學計算方法，實現了金屬蛋白的AIMD模擬，並結合了機器學習等人工智慧的方法，大大提高了基於機器學習所獲得的分子間相互作用能量和力的效率，顯著提高了金屬蛋白從頭算分子動力學的效率，使AIMD的計算效率提高至亞納米級別，為今後實現蛋白體系的從頭算動力學模擬，打下了重要的基礎。（4）發明了一種計算機輔助篩選特定靶標小分子化合物的實現方法。該方法在基於蛋白結構的分子對接的基礎上，通過機器學習對已知活性與非活性小分子與靶標蛋白的相互作用進行訓練得出特定靶標的篩選模型。（5）發展了針對蛋白-蛋白相互作用結合自由能的高效定量計算方法，用於快速準確預測蛋白-配體結合的熱點胺基酸，並把相關方法拓展到了蛋白-小分子的集合自由能計算，對抗體和藥物設計提供了新的計算工具和手段。（6）發展了一種新的多尺度方法，卷積粗粒化方法，該方法利用卷積的思想對生物體系的電子密度進行粗粒化，可以快速地得到電子密度的粒子化表達。
